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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Ponesimod (Schubförmige Multiple Sklerose)

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach
§ 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Ponesimod
(Schubförmige Multiple Sklerose)

Vom 19. Mai 2022

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 19. Mai 2022 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), zuletzt geändert am 19. Mai 2022 (BAnz AT 21.06.2022 B2), wie folgt zu ändern:

I.

In Anlage XII werden die Angaben zur Nutzenbewertung von Ponesimod (Schubförmige Multiple Sklerose) in der Fassung des Beschlusses vom 2. Dezember 2021 (BAnz AT 29.12.2021 B4) wie folgt geändert:

1.
Vor Nummer 1 „Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie“ werden die Wörter „Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 2. Dezember 2021):“ durch die Wörter „Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 19. Mai 2022):“ ersetzt.
2.
Nummer 1 „Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie“ wird wie folgt geändert:

a)
In dem Abschnitt vor der Überschrift „Studienergebnisse nach Endpunkten:“ werden Buchstabe b folgende Buchstaben a1 und a2 vorangestellt:

„a1)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist; EDSS-Score ≤ 3,5
Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Interferon beta-1a oder Interferon beta-1b oder Glatirameracetat oder Dimethylfumarat oder Teriflunomid oder Ocrelizumab unter Berücksichtigung der Zulassung
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Ponesimod gegenüber Teriflunomid:
Hinweis für einen geringen Zusatznutzen
a2)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist; EDSS-Score > 3,5
Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Interferon beta-1a oder Interferon beta-1b oder Glatirameracetat oder Dimethylfumarat oder Teriflunomid oder Ocrelizumab unter Berücksichtigung der Zulassung
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Ponesimod gegenüber Teriflunomid:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.“.
b)
In dem Abschnitt nach der Überschrift „Studienergebnisse nach Endpunkten:“ wird Buchstabe b folgender Buchstabe a vorangestellt:
„a)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist

a1)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist; EDSS-Score ≤ 3,5
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

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Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Morbidität ↑↑ Vorteil im Endpunkt bestätigte Krankheitsschübe.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität Vorteil bei der Verschlechterung gegenüber Studienbeginn im körperlichen Summenscore des SF-36v2.
Nebenwirkungen Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in den Endpunkten SUEs und Abbruch wegen UE; im Detail Nachteil im spezifischen UE Bradykardie, Vorteil im spezifischen UE Alopezie.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

a2)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist; EDSS-Score > 3,5
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

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Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Morbidität Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied.
Nebenwirkungen Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede in den Endpunkten SUEs und Abbruch wegen UE; im Detail Nachteil im spezifischen UE Bradykardie, Vorteil im spezifischen UE Alopezie.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

Studie OPTIMUM: Ponesimod vs. Teriflunomid, vergleichende Studiendauer über 108 Wochen
Mortalität

Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
Gesamtmortalitätb
565 0 (0) 566 2 (0,4) 0,20 [0,01; 4,16];
0,212
Morbidität

Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
N nE jährliche Schubrate
[95 %-KI]c
N nE jährliche Schubrate
[95 %-KI]c
Ratenverhältnis
[95 %-KI];
p-Wertc
bestätigte Krankheitsschübe (EDSS-basiert)d
jährliche Schubrate
567 242 0,20
[0,17; 0,23]
566 344 0,29
[0,25; 0,33]
0,69 [0,57; 0,85];
< 0,001
 EDSS-Score zu Studienbeginne
 ≤ 3,5 472 157f 0,16
[0,13; 0,19]
474 268f 0,27
[0,23; 0,32]
0,59 [0,47; 0,74];
< 0,001
 > 3,5 95 85f 0,47
[0,36; 0,60]
92 76f 0,41
[0,32; 0,54]
1,13 [0,78; 1,64];
0,525
 Gesamt Interaktion: 0,009
Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Monaten
[95 %-KI]
Erwachsene mit
Ereignis n (%)
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Monaten
[95 %-KI]
Erwachsene mit
Ereignis n (%)
HR [95 %-KI];
p-Wertg
bestätigte Krankheitsschübe (EDSS-basiert)d
Zeit bis zum 1. bestätigten Schub bis Studienende
(ergänzend dargestellt)
567 n. e.
166 (29,3)
566 n. e.
223 (39,4)
0,75 [0,61; 0,92];
0,005
bestätigte Behinderungs-
progression (EDSS-basiert)h
567 n. e.
46 (8,1)
566 n. e.
56 (9,9)
0,84 [0,57; 1,24];
0,373
Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
Ni Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
zu
Woche 108
MW (SE)j
Ni Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
zu
Woche 108
MW (SE)j
MD [95 %-KI];
p-Wertj
Schweregrad der Behinderung
MSFC-z-Scorek 471 0,00
(0,72)
0,03
(0,02)
470 0,00
(0,73)
–0,04
(0,02)
0,07 [0,02; 0,12];
0,006
Hedgesʼg:
0,18 [0,05; 0,31]
Kognition (PASAT-3
[korrekte Antworten])k
472 48,14
(10,57)
1,51
(0,27)
472 48,16
(10,83)
0,90
(0,27)
0,61 [−0,13; 1,35]
Koordination
(9-HPT [Sekunden])l
474 23,59
(13,11)
–0,15
(0,14)
473 22,90
(6,60)
0,79
(0,14)
−0,94 [−1,34; −0,55]
Gehfähigkeit
(T25-WT [Sekunden])l
473 5,86
(2,85)
0,35
(0,11)
471 5,87
(2,95)
0,25
(0,11)
0,10 [–0,21; 0,40]
Fatigue
PGI-Sl, m 520n 3,20
(2,38)
0,33
(0,09)
519n 3,25
(2,32)
0,49
(0,09)
−0,15 [−0,35; 0,05];
0,131
Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
SF-36v2, körperlicher Summenscore (PCS)o, p
Verbesserungq 567 58 (10,2) 566 66 (11,7) 0,88 [0,63; 1,22];
0,533
Verschlechterungr 567 65 (11,5) 566 103 (18,2) 0,63 [0,47; 0,84];
0,001
 EDSS-Score zu Studienbeginne
 ≤ 3,5 472 48 (102) 474 89 (18,8) 0,54 [0,39; 0,75];
< 0,001
 > 3,5 95 17 (17,9) 92 14 (15,2) 1,18 [0,62; 2,25];
0,682
 Gesamt Interaktion: 0,021
SF-36v2, psychischer Summenscore (MCS)o, p
Verbesserungq 567 116 (20,5) 566 122 (21,6) 0,95 [0,76; 1,19];
0,683
Verschlechterungr 567 132 (23,3) 566 133 (23,5) 0,99 [0,80; 1,22];
0,957
Nebenwirkungen

Endpunkt Ponesimod Teriflunomid Ponesimod
vs. Teriflunomid
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
N Erwachsene mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
UEs (ergänzend dargestellt) 565 502 (88,8) 566 499 (88,2)
SUEs 565 49 (8,7) 566 46 (8,1) 1,07 [0,73; 1,57];
0,821
Abbruch wegen UEs 565 49 (8,7) 566 34 (6,0) 1,44 [0,95; 2,20];
0,097
Bradykardie
(PT, UEs)
565 4 (0,7) 566 0 (0,0) s, t;
0,046
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen (SOC, SUEs)
565 7 (1,2) 566 4 (0,7) 1,75 [0,52; 5,96]s;
0,530
Alopezie
(PT, UEs)
565 18 (3,2) 566 72 (12,7) 0,25 [0,15; 0,41];
< 0,001
a Berechnung des IQWiG, unbedingter exakter Test (CSZ-Methode).
b Die Ergebnisse zur Gesamtmortalität beruhen auf den Angaben zu tödlich verlaufenen UEs.
c Jährliche Schubrate und KI (pro Behandlungsarm) sowie Ratenverhältnis mit KI und p-Wert (Gruppenvergleich): Negativbinomialmodell, adjustiert bezüglich EDSS zu Studienbeginn (≤ 3,5; > 3,5), Behandlung mit krankheitsmodifizierender Therapie innerhalb von 2 Jahren vor Randomisierung (ja; nein), Anzahl an Schübe 1 Jahr vor Randomisierung (≤ 1; ≥ 2); logarithmierte Beobachtungszeit als Offset-Variable.
d Definiert als ein Anstieg von ≥ 0,5 Punkten (es sei denn, EDSS war zuvor bei 0, dann ≥ 1,0 Punkte erforderlich) oder eine Erhöhung von ≥ 1,0 Punkten in mindestens 2 funktionellen Systemen, oder ein Anstieg von ≥ 2,0 Punkten in mindestens 1 funktionellen System (außer Blase/​Darm und zerebrales Nervensystem), nach vorher klinisch stabiler Bewertung und sofern der Anstieg mit den Symptomen der Patientin/​des Patienten übereinstimmt.
e EDSS-Scores zu Studienbeginn wie im eCRF erfasst.
f Diskrepanz zwischen Angaben in Modul 4 A und den Studienunterlagen; in Modul 4 A sind für die Subgruppe EDSS ≤ 3,5 45 vs. 84 Schübe angegeben, für die Subgruppe EDSS > 3,5 28 vs. 22 Schübe.
g HR, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazards-Modell vermutlich stratifiziert nach EDSS zu Studienbeginn (≤ 3,5; > 3,5), Behandlung mit krankheitsmodifizierender Therapie innerhalb 2 Jahre vor Randomisierung (ja; nein) und Anzahl an Schübe 1 Jahr vor Randomisierung (≤ 1; ≥ 2). Letztere Stratifizierungsvariable war laut statistischem Analyseplan (SAP) bei dem Endpunkt bestätigte Behinderungsprogression nicht Teil des Modells. Der pU liefert keine Begründung für das vom SAP abweichende Vorgehen. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass dies relevanten Einfluss auf das Ergebnis hat.
h Definiert als ein Anstieg von mind. 1,5 Punkten auf der EDSS bei Erwachsenen mit einem EDSS-Score von 0,0 zu Studienbeginn; ein Anstieg von mind. 1,0 Punkt bei Erwachsenen mit einem EDSS-Score von 1,0 bis 5,0 zu Studienbeginn; oder ein Anstieg von mind. 0,5 Punkten bei Erwachsenen mit einem EDSS-Score ≥ 5,5 zu Studienbeginn; bestätigt über einen Zeitraum von 24 Wochen.
i Anzahl der Erwachsenen für die anhand von Angaben in den Studienunterlagen zu Woche 108 Ergebnisse vorlagen. Ob in die Berechnung der Effektschätzung auch frühere Messzeitpunkte eingingen sind, ist unklar. Die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
j MW und SE (Änderung pro Behandlungsarm) sowie MD, KI und p-Wert (Gruppenunterschied): MMRM mit Behandlung, Visite, Behandlung × Visite und Ausgangswert × Visite als feste Effekte; sowie Ausgangswert, EDSS zu Studienbeginn (≤ 3,5; > 3,5), Behandlung mit krankheitsmodifizierender Therapie innerhalb 2 Jahre vor Randomisierung (ja; nein) und Anzahl an Schübe 1 Jahr vor Randomisierung (≤ 1; ≥ 2) als Kovariaten; Der pU gibt in Modul 4 A an, dass die Anzahl der Schübe im Jahr vor Randomisierung (≤ 1, ≥ 2) als Kovariate in die Berechnung einging; diese war laut statistischem Analyseplan (SAP) bei dem Endpunkt Schweregrad der Behinderung nicht Teil des Modells. Der pU liefert keine Begründung für das vom SAP abweichende Vorgehen. Es wird jedoch nicht davon ausgegangen, dass dies relevanten Einfluss auf das Ergebnis hat.
k Höhere (zunehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; positive Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für Ponesimod.
l Niedrigere (abnehmende) Werte bedeuten bessere Symptomatik; negative Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für Ponesimod.
m Mittlere Änderung über den gesamten Studienverlauf.
n Anzahl der Erwachsenen mit Wert zu Studienbeginn und mindestens einem Folgewert.
o Zu den Subskalen des SF-36v2 sind keine Daten verfügbar.
p Ca. 10 % fehlende Werte zu Studienbeginn; diese werden vermutlich als Erwachsene ohne Ereignis gezählt; genaue Angaben hierzu, auch zum Umgang mit fehlenden Werten im Studienverlauf, liegen im Dossier des pU nicht vor.
q Die klinisch relevante Verbesserung ist definiert als Zunahme um ≥ 10,80 Punkte (MCS) bzw. um ≥ 10,05 Punkte (PCS) im Vergleich zum Ausgangswert (Skalenspannweite 2 bis 74 Punkte für MCS und 4 bis 71 Punkte für PCS; ermittelt anhand der Normstichprobe von 1998).
r Die klinisch relevante Verschlechterung ist definiert als Abnahme um ≥ 10,80 Punkte (MCS) bzw. um ≥ 10,05 Punkte (PCS) im Vergleich zum Ausgangswert (Skalenspannweite 2 bis 74 Punkte für MCS und 4 bis 71 Punkte für PCS; ermittelt anhand der Normstichprobe von 1998).
s Berechnung des IQWiG von RR und KI (asymptotisch); im Fall von 0 Ereignissen in einem Studienarm wurde bei der Berechnung der Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen verwendet.
t Diskrepanz zwischen p-Wert (exakt) und KI (asymptotisch) aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden; keine Darstellung von Effektschätzung und KI, da nicht informativ.
9-HPT: 9-Hole Peg Test; EDSS: Expanded Disability Status Scale; HR: Hazard Ratio; ITT: Intention to Treat; KI: Konfidenzintervall; MCS: Mental Component Summary; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MSFC: Multiple Sclerosis Functional Composite; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; nE: Anzahl Ereignisse; n. e.: nicht erreicht; PASAT-3: Paced Auditory Serial Addition Test-3; PCS: Physical Component Summary; PGI-S: Patient Global Impression of Severity; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: Relatives Risiko; SAP: statistischer Analyseplan; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SOC: Systemorganklasse; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; T25-FW: Timed 25-Foot Walk; UE: unerwünschtes Ereignis
“.
3.
In Nummer 2 „Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen“ wird Buchstabe b folgender Buchstabe a vorangestellt:

„a)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Er­krankung nicht hochaktiv ist
ca. 186 000 bis 200 000 Patientinnen und Patienten“.
4.
In Nummer 3 „Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung“ werden die Wörter „(letzter Zugriff: 10. August 2021)“ durch die Wörter „(letzter Zugriff: 21. Februar 2022)“ ersetzt.
5.
In Nummer 4 „Therapiekosten“ wird nach der Überschrift „Jahrestherapiekosten:“ Buchstabe b folgender Buchstabe a vorangestellt:
„a)
Erwachsene mit schubförmiger Multipler Sklerose (RMS), die bislang noch keine krankheitsmodifizierende Therapie erhalten haben oder mit krankheitsmodifizierender Therapie vorbehandelte Erwachsene, deren Erkrankung nicht hochaktiv ist

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Ponesimod 22 998,39 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Interferon beta-1a 20 326,95 €
Interferon beta-1b 16 875,25 €
Glatirameracetat 11 293,73 €
Dimethylfumarat 11 267,59 €
Teriflunomid 13 118,23 €
Ocrelizumab 25 238,54 €
zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: 143,80 €
   Gesamt:    25 382,34 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Mai 2022)

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung
der Therapie
Art der Leistung Kosten/​
Einheit
Anzahl/​
Zyklus
Anzahl/​
Patientin bzw.
Patient/​
Jahr
Kosten/​
Patientin bzw.
Patient/​
Jahr
Ocrelizumab Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern 71 € 1 2 142 €
“.
II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 19. Mai 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 19. Mai 2022

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

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