Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Bedaquilin in der Fassung des Beschlusses vom 4. Juli 2019 (BAnz AT 30.07.2019 B3), gegebenenfalls zuletzt geändert am 4. März 2021, werden aufgehoben.

2.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Bedaquilin wie folgt ergänzt:

Bedaquilin

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 5. März 2014):

Sirturo wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten (im Alter von 5 Jahren bis unter 18 Jahren und mit einem Körpergewicht von mindestens 15 kg) als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose [multi-drug-resistant Mycobacterium tuberculosis (MDR-TB)] angewendet, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt werden kann. Die offiziellen Leitlinien für den angemessenen Gebrauch von antibakteriellen Wirkstoffen sind zu berücksichtigen.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 1. Februar 2024):

Behandlung der multiresistenten pulmonalen Tuberkulose (MDR-TB) bei Erwachsenen als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie, wenn ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders zusammengestellt werden kann.

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Bedaquilin ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 1. Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestimmt gemäß 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 AM-NutzenV unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, bei denen ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Bedaquilin:

Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen.

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, bei denen ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Morbidität	↑	Vorteil im Endpunkt Heilung.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	∅	Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen	↔	Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar

Studie TMC207-C208 (C208): Phase-II-RCT zum Vergleich Bedaquilin+Sockeltherapie (BR)^m vs. Placebo+BR^m zu Woche 120 (ITT-Population) – Datenschnitt vom 31. Januar 2012 (für Morbidität und Nebenwirkungen) bzw. vom 16. Oktober 2012 (für Mortalität)

Mortalität

Studie C208 Endpunkt	Bedaquilin/​BRm		Placebo/​BRm		Bedaquilin/​BR vs. Placebo/​BR
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	HRd, e, f[95 %-KI]; p-Wertg
Mortalitäta, b, c
Gesamtmortalität	79	n. e. [34,6; n. e.]; 10 (12,7)	81	n. e. [38,6; n. e.]; 3 (3,7)	3,23 [0,85; 12,27]; 0,130

Morbidität

Studie C208 Endpunkt	Bedaquilin/​BRm		Placebo/​BRm		Bedaquilin/​BR vs. Placebo/​BR
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RRf, i, j[95 %-KI]; p-Werti
Morbiditäth
Heilung (WHO 2008)	79	45 (57,0)	81	27 (33,3)	1,67 [1,17; 2,38]; 0,006
Rückfälle (ergänzend dargestellt)	79	6 (7,6)	81	11 (13,6)	0,56 [0,22; 1,44]; p = 0,23

Studie C208 Endpunkt	Bedaquilin/​BRm		Placebo/​BRm		Bedaquilin/​BR vs. Placebo/​BR
	N	Median in Tagen (IQR) [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Median in Tagen (IQR) [95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	HRd, f[95 %-KI]; p-Wertg
Morbiditäth
Erregerfreiheit im Auswurf (ergänzend dargestellt)	79	86 [70; 112] 48 (60,8)	81	345 [140; n. e.] 37 (35,7)	2,01 [1,29; 3,14]; p = 0,003

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Es liegen keine Daten zur Endpunktkategorie Lebensqualität vor.

Nebenwirkungen

Studie C208 Endpunkt	Bedaquilin/​BRm		Placebo/​BRm		Bedaquilin/​BR vs. Placebo/​BR
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RRf, k[95 %-KI]; p-Wert
Nebenwirkungenh
UE (ergänzend dargestellt)	79	78 (98,7)	81	79 (97,5)	–
Schwere UE (Grad ≥ 3)l	79	34 (43,0)	81	29 (35,8)	1,20 [0,82; 1,77]; 0,42
SUE	79	18 (22,8)	81	15 (18,5)	1,23 [0,67; 2,27]; 0,56
UE, das zum Abbruch der Studien-medikation führte	79	4 (5,1)	81	5 (6,2)	0,82 [0,23; 2,94]; 1,00
Schwere UE (Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5 % nach SOC zu Woche 120
Stoffwechsel- und Ernährungs­störungen	79	11 (13,9)	81	13 (16,0)	0,87 [0,41; 1,82]; p = 0,83
Erhöhte Werte bei Blutunter­suchungen	79	7 (8,9)	81	3 (3,7)	2,39 [0,64; 8,92]; p = 0,21
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	79	8 (10,1)	81	4 (4,9)	2,05 [0,64; 6,54]; p = 0,24
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	79	4 (5,1)	81	1 (1,2)	4,10 [0,47; 35,89]; p = 0,21
SUE mit Inzidenz ≥ 5 % nach SOC zu Woche 120
Infektionen und parasitäre Erkrankungen	79	6 (7,6)	81	4 (4,9)	1,54 [0,45; 5,24]; p = 0,53
UE mit Inzidenz ≥ 10 % und statistisch signifikantem Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nach SOC und PT
Diarrhö (PT)	79	5 (6,3)	81	15 (18,5)	0,34 [0,13; 0,90]; 0,030
Tinnitus (PT)	79	3 (3,8)	81	11 (13,6)	0,28 [0,08; 0,96]; 0,047

a	Mortalität wurde über die Sicherheit erhoben.
b	Datenschnitt: 16. Oktober 2012 (Addendum). Daten aus der finalen Analyse einschl. der Daten aus der Langzeitbeobachtung des Überlebens bei den Personen, die die Studie abbrachen.
c	Das Relative Risiko [95 %-KI] (berechnet mittels Cochran-Mantel-Haenszel-Test, stratifiziert nach Region (pooled center) und Kavernen) für die Gesamtmortalität beträgt: 2,61 [0,73; 9,28], p = 0,126.
d	Cox-Proportional-Hazards-Modell stratifiziert nach Region (pooled center) und Kavernen.
e	Der Anteil der zensierten Patientinnen und Patienten und die Gründe der Zensierung wurden in den Studienunterlagen nicht dargestellt.
f	Der Anteil fehlender Werte zu Woche 120 (Studienabbruch) betrug im Interventionsarm 36,7 %, im Kontrollarm 38,3 %.
g	Der p-Wert des HR wurde mittels stratifizierten Log-Rank-Tests berechnet.
h	Finaler Datenschnitt: 31. Januar 2012.
i	Cochran-Mantel-Haenszel-Test stratifiziert nach Region (pooled center) und Kavernen.
j	Nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers wurden fehlende Werte als Non-Responder imputiert.
k	Unstratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
l	Es wurden studieneigene Kriterien zur Schweregradeinteilung verwendet (DMID).
m	Die Sockeltherapie wurde vor der Randomisierung spezifiziert und erfolgte weitestgehend standardisiert. Sie bestand aus den Wirkstoffen Kanamycin, Ofloxacin, Ethionamid, Pyrazinamid und Terizidon. Für den Fall der verminderten Arzneimittelverfügbarkeit oder Intoleranz gegen einen der verabreichten Sockeltherapie-Wirkstoffe konnten Substitutionen erfolgen.
Verwendete Abkürzungen: BR: Sockeltherapie; DMID: Division of Microbiology and Infectious Diseases; HR: Hazard Ratio; IQR: Interquartilsabstand; ITT: Intention-to-treat-Population; KI: Konfidenzintervall; n. e.: nicht erreicht; PT: Preferred Term; RR: Relatives Risiko; SOC: MedDRA-Systemorganklasse; (S)UE: (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis; WHO: Weltgesundheitsorganisation.

Ergänzend: Studie STREAM (Stage 2): offene Phase-III-Studie zum Vergleich von oralem Bedaquilin-haltigen Behandlungsregimeⁱ (Arm C) vs. Kontrollgruppe^j (Arm B) – Teilpopulation der Patientinnen und Patienten mit MDR-TB (definiert als Resistenz gegenüber Rifampicin und Isoniazid); Ergebnisse zu Woche 132 (Datenbankschluss am 8. Dezember 2022)

Mortalität

Studie STREAM Stage 2 (ergänzend dargestellt) Endpunkt	Bedaquilin (Arm C)b		Kontrolle (Arm B)b, c		Bedaquilin vs. Kontrolle
	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Mediane Zeit bis zum Ereignis in Monaten[95 %-KI] Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	HRd, e[95 %-KI]; p-Wertf
Mortalitäta
Gesamtmortalität	150	n. e. [n. e.; n. e.]; 7 (4,7)	141	n. e. [n. e.; n. e.]; 4 (2,8)	1,70 [0,50; 5,80]; 0,39

Morbidität

Studie STREAM Stage 2 (ergänzend dargestellt) Endpunkt	Bedaquilin (Arm C)b		Kontrolle (Arm B)b, c		Bedaquilin vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RRf[95 %-KI]; p-Wertf
Morbidität
Heilung (WHO 2008)g	150	120 (80,0)	141	91 (64,5)	1,24 [1,07; 1,44]; 0,004

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Es liegen keine Daten zur Endpunktkategorie Lebensqualität vor.

Nebenwirkungen

Studie STREAM Stage 2 (ergänzend dargestellt) Endpunkt	Bedaquilin (Arm C)b		Kontrolle (Arm B)b, c		Bedaquilin vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	RRf[95 %-KI]; p-Wertf
Nebenwirkungen
UE (ergänzend dargestellt)	150	145 (96,7)	141	138 (97,9)	–
Schwere UE (Grad ≥ 3)g	150	83 (55,3)	141	80 (56,7)	1,20 [0,82; 1,77]; 0,42
SUE	150	34 (22,7)	141	30 (21,3)	1,23 [0,67; 2,27]; 0,56
UE, das zum Abbruch der Studien-medikation führteh	150	k. A.	141	k. A.	k. A.
Schwere UE (Grad ≥ 3) mit Inzidenz ≥ 5 % nach SOC zu Woche 132
Untersuchungen	150	64 (42,7)	141	57 (40,4)	1,05 [0,80; 1,39]; 0,70
Stoffwechsel- u. Ernährungs­störungen	150	14 (9,3)	141	9 (6,4)	1,46 [0,65; 3,27]; 0,36
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths	150	7 (4,7)	141	12 (8,5)	0,55 [0,22; 1,35]; 0,19
UE mit Inzidenz ≥ 10 % und statistisch signifikantem Unterschied zwischen den Behandlungsarmen nach SOC und PT
Gastritis (PT)	150	12 (8,0)	141	4 (2,8)	2,82 [0,93; 8,54]; 0,07
Erkrankungen des Nervensystems (SOC)	150	60 (40,0)	141	78 (55,3)	0,72 [0,57; 0,93]; 0,010
Fieber (PT)	150	41 (27,3)	141	23 (16,3)	1,68 [1,06; 2,64]; 0,027
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths (SOC)	150	33 (22,0)	141	61 (43,3)	0,51 [0,36; 0,73]; < 0,001
Taubheit (PT)	150	16 (10,7)	141	29 (20,6)	0,52 [0,29; 0,91]; 0,023
Tinnitus (PT)	150	6 (4,0)	141	25 (17,7)	0,23 [0,10; 0,53]; 0,001

a	Nach Angaben in Modul 4 des Nutzendossiers beträgt das Relative Risiko [95 %-KI] (unstratifiziert) für die Gesamtmortalität: 1,62 [0,48; 5,41], p = 0,44.
b	Im Kontrollarm (Arm B) erfolgte mit Protokollversion 8.0 ein Wechsel in der Kombinationstherapie von MFX zu LFX. Im Bedaquilin-Arm (Arm C) wurde über den gesamten Behandlungszeitraum LFX verabreicht.
c	Als Teil der Salvage-Therapie konnten Personen im Kontrollarm (Arm B) für maximal 24 Wochen innerhalb der 132-wöchigen Beobachtungszeit ebenfalls Bedaquilin erhalten. Insgesamt erhielten in Arm B 29 Personen (14,4 %; ITT-Population) Bedaquilin als Teil der Salvage-Therapie. Es ist unklar, wie hoch der Anteil in der entsprechenden MDR-TB-Population ist.
d	Unstratifiziertes Cox-Proportional-Hazards-Modell.
e	Der p-Wert des HR wurde mittels unstratifizierten Log-Rank-Tests berechnet.
f	Unstratifizierter Cochran-Mantel-Haenszel-Test.
g	Es wurden studieneigene Kriterien zur Schweregradeinteilung verwendet (DAIDS).
h	Nach Angaben des pharmazeutischen Unternehmers in Modul 4 des Nutzendossiers wurden die Ergebnisse zu UE, die zum Therapieabbruch führten, nicht dargestellt, weil sie aufgrund der nicht einheitlichen und unvollständigen Erhebung die Ergebnisse nicht vergleichbar sind.
i	Behandlungsregime im Arm B: Moxifloxacin (oder Levofloxacin ab Protokollversion 8.0) + Clofazimin + Ethambutol + Pyrazinamid + Isoniazid + Prothionamid + Kanamycin (oder Amikacin, je nach nationalem TB-Programm ab Protokollversion 8.0)
j	Behandlungsregime im Arm C: Bedaquilin + Levofloxacin + Clofazimin + Ethambutol + Pyrazinamid + Isoniazid + Prothionamid
Verwendete Abkürzungen: DAIDS: Division of AIDS; HR: Hazard Ratio; ITT: Intention-to-Treat; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; LFX: Levofloxacin; MDR-TB: Multiresistente Tuberkulose; MFX: Moxifloxacin; n. e.: nicht erreicht; PT: Preferred Term; RR: Relatives Risiko; SOC: MedDRA-Systemorganklasse; (S)UE: (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis; WHO: Weltgesundheitsorganisation.

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, bei denen ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

ca. 70 bis 100 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Sirturo (Wirkstoff: Bedaquilin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 12. Dezember 2023):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​sirturo-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Bedaquilin muss durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit MDR-TB erfahrene Ärztinnen und Ärzte erfolgen.

Es wird empfohlen, Bedaquilin unter direkter Überwachung [directly observed therapy (DOT)] anzuwenden.

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass weitere Nachweise für den Nutzen des Arzneimittels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und die Fachinformation, falls erforderlich, aktualisieren.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, bei denen ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Bedaquilin	29 739,44 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Januar 2024)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

5.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Bedaquilin eingesetzt werden können

Im Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:

Erwachsene Patientinnen und Patienten mit multiresistenter pulmonaler Tuberkulose, bei denen ein wirksames Behandlungsregime aufgrund von Resistenz oder Unverträglichkeit nicht anders als mit Bedaquilin (als Teil einer geeigneten Kombinationstherapie) zusammengestellt werden kann

Folgende Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombi­nationstherapie mit Bedaquilin im Anwendungsgebiet des Beschlusses eingesetzt werden können, werden gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V benannt (Wirkstoffe und Handelsnamen):

Delamanid (Deltyba)

Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlags nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 1. Februar 2024 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.