Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Esketamin (Neubewertung nach Fristablauf (Depression, therapieresistent, in Kombination mit SSRI oder SNRI))
Bundesministerium für Gesundheit
Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Esketamin
(Neubewertung nach Fristablauf (Depression, therapieresistent,
in Kombination mit SSRI oder SNRI))
Vom 21. September 2023
Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 21. September 2023 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 3. August 2023 (BAnz AT 06.10.2023 B1) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:
I.
Die Anlage XII wird wie folgt geändert:
- 1.
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Die Angaben zu Esketamin in der Fassung des Beschlusses vom 19. August 2021 (BAnz AT 06.10.2021 B1), zuletzt geändert am 17. November 2022, werden aufgehoben.
- 2.
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Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Esketamin wie folgt ergänzt:EsketaminAnwendungsgebiet (laut Zulassung vom 18. Dezember 2019):Spravato, in Kombination mit einem SSRI oder SNRI, wird bei Erwachsenen mit therapieresistenter Major Depression angewendet, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen haben.Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 21. September 2023):Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.
- 1.
-
Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen VergleichstherapieErwachsene mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen habenZweckmäßige Vergleichstherapie:
- –
-
Augmentation mit Lithium1 bzw. Quetiapin retard1 oder Kombination zweier Antidepressiva
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Esketamin gegenüber Quetiapin retardAnhaltspunkt für einen beträchtlichen ZusatznutzenStudienergebnisse nach Endpunkten:2Erwachsene mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen habenZusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer EndpunkteEndpunktkategorie Effektrichtung/
VerzerrungspotentialZusammenfassung Mortalität ↔ Kein für die Nutzenbewertung relevanter Unterschied. Morbidität ↑ Vorteile bei Ansprechen und Remission, allgemeiner depressiver Symptomatik, funktionaler Remission und beim Gesundheitszustand. Gesundheitsbezogene Lebensqualität ↑ Vorteile im psychischen und körperlichen Summenscore des SF-36v2. Nebenwirkungen ↑ Vorteile bei Abbrüchen aufgrund von UEs, im Detail Nachteile bei einzelnen spezifischen UEs. Erläuterungen: ↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/unklarer Aussagesicherheit ↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit ↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied ∅: Es liegen keine Daten vor. n. b.: nicht bewertbar Studie ESCAPE-TRD:Esketamin + SSRI/SNRI vs. Quetiapin retardiert + SSRI/SNRIStudiendesign: randomisiert, offen (MADRS-Erhebung verblindet)MortalitätEndpunkt Esketamin + SSRI/SNRI Quetiapin ret. + SSRI/SNRI Esketamin vs. Quetiapin ret. N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)RR [95 %-KI];
p-WertaGesamtmortalität
(bis Woche 32)334 1 (0,3) 336 1 (0,3) 0,97 [0,07; 14,35]; 0,984 MorbiditätEndpunkt Esketamin + SSRI/SNRI Quetiapin ret. + SSRI/SNRI Esketamin vs. Quetiapin ret. N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)RR [95 %-KI];
p-WertaRemission (MADRS)b Woche 8 336 132 (39,3) 340 81 (23,8) 1,66 [1,31; 2,09]; < 0,001 Woche 32 336 204 (60,7) 340 153 (45) 1,35 [1,17; 1,57]; < 0,001 Ansprechen (MADRS)c Woche 8 336 180 (53,6) 340 130 (38,2) 1,41 [1,19; 1,66]; < 0,001 Woche 32 336 232 (69,1) 340 181 (53,2) 1,30 [1,15; 1,47]; < 0,001 funktionale Remission (SDS)d Woche 8 314 43 (13,7) 307 37 (12,1) 1,14 [0,75; 1,71]; 0,555e Woche 32 315 107 (34,0) 308 73 (23,7) 1,43 [1,11; 1,85]; 0,005e Allgemeine depressive Symptomatik PHQ-9f Woche 8 336 231 (68,8) 340 198 (58,2) 1,18 [1,05; 1,32]; 0,005 Woche 32 336 232 (69,1) 340 192 (56,5) 1,23 [1,09; 1,38]; < 0,001 QLDSg Woche 8 336 221 (65,8) 340 170 (50) 1,32 [1,16; 1,50]; < 0,001 Woche 32 336 229 (68,2) 340 175 (51,5) 1,33 [1,17; 1,50]; < 0,001 Gesundheitszustand (EQ-5D VAS)h (Anteil Patientinnen und Patienten mit Verbesserung) Woche 8 336 183 (54,5) 340 145 (42,7) 1,28 [1,09; 1,50]; 0,002 Woche 32 336 195 (58) 340 158 (46,5) 1,25 [1,08; 1,45]; 0,002 Suizidalität (C-SSRS) Suizidgedankeni Woche 8 311 25 (8) 291 19 (6,5) 1,24 [0,69; 2,21]; 0,472 Woche 32 271 9 (3,3) 229 5 (2,2) 1,53 [0,53; 4,46]; 0,432 Suizidales Verhaltenj Woche 8 311 0 (0) 291 1 (0,3) k. A. Woche 32 271 0 (0) 229 1 (0,4) k. A. Gesundheitsbezogene LebensqualitätEndpunkt Esketamin + SSRI/SNRI Quetiapin ret. + SSRI/SNRI Esketamin vs. Quetiapin ret. N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)RR [95 %-KI];
p-WertaSF-36v2 körperlicher Summenscore (PCS)k Woche 8 336 47 (14) 340 40 (11,8) 1,20 [0,80; 1,78]; 0,379 Woche 32 336 72 (21,4) 340 52 (15,3) 1,41 [1,02; 1,95]; 0,037 psychischer Summenscore (MCS)l Woche 8 336 180 (53,6) 340 138 (40,6) 1,32 [1,12; 1,55]; < 0,001 Woche 32 336 195 (58) 340 150 (44,1) 1,32 [1,14; 1,53]; < 0,001 NebenwirkungenEndpunkt Esketamin + SSRI/SNRI Quetiapin ret. + SSRI/SNRI Esketamin vs. Quetiapin ret. N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)N Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)RR [95 %-KI];
p-WertaUnerwünschte Ereignisse gesamt UEs (ergänzend dargestellt) 334 307 (91,9) 336 262 (78,0) – Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) SUEs 334 19 (5,7) 336 17 (5,1) 1,11 [0,59; 2,09]; 0,746 Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen Abbruch wegen UEs 334 14 (4,2) 336 37 (11) 0,38 [0,21; 0,69]; 0,002 Spezifische unerwünschte Ereignisse Erkrankungen des Nervensystems (SOC, UEs)m 334 231 (69,2) 336 161 (47,9) 1,44 [1,26; 1,65]; < 0,001 psychiatrische Erkrankungen (SOC, UEs)n 334 156 (46,7) 336 44 (13,1) 3,58 [2,65; 4,82]; < 0,001 Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums (SOC, UEs)o 334 54 (16,2) 336 10 (3,0) 5,43 [2,81; 10,48]; < 0,001 Übelkeit (PT, UEs) 334 98 (29,3) 336 12 (3,6) 8,17 [4,58; 14,58]; < 0,001 Erbrechen (PT, UEs) 334 36 (10,8) 336 5 (1,5) 7,14 [2,84; 17,93]; < 0,001 a Cochran-Mantel-Haenszel-Methode; stratifiziert nach Alter und Anzahl der Vortherapien, auf die die Patientinnen und Patienten nicht angesprochen haben b definiert als MADRS-Gesamtscore ≤ 12 c definiert als Verbesserung des MADRS-Gesamtscores um ≥ 50 % im Vergleich zum Studienbeginn (Skalenspannweite 0 bis 60 Punkte) d definiert als SDS-Gesamtscore ≤ 6, dabei jedes einzelne Item mindestens ≤ 2 Punkte e Berechnung von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode) durch IQWiG f Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung, definiert als eine Abnahme des Scores um ≥ 5 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (entspricht 15 % der Skalenspannweite: 0 bis 27 Punkte) g Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung, definiert als eine Abnahme des Scores um ≥ 6 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (entspricht 15 % der Skalenspannweite: 0 bis 34 Punkte) h Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung, definiert als eine Zunahme des Scores um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn; Skalenspannweite: 0 bis 100 Punkte i operationalisiert als „Ja“-Antwort zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung auf 1 der 5 Fragen zu Suizidgedanken (Kategorien 1 bis 5) im C-SSRS (Suizidgedanken) j operationalisiert als „Ja“-Antwort zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlung auf 1 der 5 Fragen zu suizidalem Verhalten (Kategorien 6 bis 10) im C-SSRS (suizidales Verhalten) k Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung: Zunahme des PCS-Scores um ≥ 9,4 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (entspricht 15 % der Skalenspannweite; normierte Skala mit einem Minimum von ca. 7 und einem Maximum von ca. 70) l Anteil der Patientinnen und Patienten mit Verbesserung: Zunahme des MCS-Scores um ≥ 9,6 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (entspricht 15 % der Skalenspannweite; normierte Skala mit einem Minimum von ca. 6 und einem Maximum von ca. 70) m darunter u. a. die PTs Schwindelgefühl, Kopfschmerzen, Dysgeusie und Parästhesie n darunter u. a. die PTs Dissoziation und Verwirrtheitszustand o darunter u. a. die PTs Niesen, Rhinalgia und Rachenreizung Verwendete Abkürzungen: C-SSRS: Columbia-Suicide Severity Rating Scale; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; MADRS: Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PHQ-9: Patient Health Questionnaire – 9-Item; PT: Preferred Term; QLDS: Quality of Life in Depression Scale; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SDS: Sheehan Disability Scale; SF-36v2: Short Form-36 Health Survey Version 2; SNRI: Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer; SOC: Systemorganklasse; SSRI: selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala; vs.: versus - 2.
-
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden PatientengruppenErwachsene mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen habenca. 317 000 bis 505 000 Patientinnen und Patienten
- 3.
-
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte AnwendungDie Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Spravato (Wirkstoff: Esketamin) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 1. September 2023):https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/spravato-epar-product-information_de.pdfDie Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Spravato dürfen nur durch eine Psychiaterin oder einen Psychiater erfolgen. Spravato ist zur Anwendung durch die Patientin bzw. den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht von medizinischem Fachpersonal vorgesehen.Die Anwendung von Spravato und die anschließende Nachbeobachtung müssen in einem geeigneten medizinischen Umfeld stattfinden.Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein erhöhter Blutdruck oder ein erhöhter intrakranieller Druck ein schwerwiegendes Risiko darstellen.Patientinnen und Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen benötigen zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen. Bei diesen Patientinnen und Patienten muss Spravato in einem Umfeld angewendet werden, in dem eine geeignete Ausstattung zur Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, das in kardiopulmonalen Wiederbelebungsmaßnahmen geschult ist, verfügbar ist.Gemäß den Vorgaben der Europäischen Zulassungsbehörde (EMA) hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers Schulungsmaterial, welches Informationen für medizinisches Fachpersonal und für Patientinnen und Patienten enthält, zur Verfügung zu stellen.Das Schulungsmaterial enthält insbesondere Informationen zur Überwachungsnotwendigkeit vor und nach der Anwendung von Spravato sowie Aufklärung über Nebenwirkungen und Anzeichen von Missbrauch und Abhängigkeit.
- 4.
-
TherapiekostenJahrestherapiekosten:
Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/Patientin bzw. Patient Zu bewertendes Arzneimittel: Esketamin 6 835,48 € – 40 934,32 € Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Citalopram 59,20 € – 147,75 € Escitalopram 53,51 € – 114,54 € Fluoxetin 87,93 € – 222,14 € Fluvoxamin 71,32 € – 213,96 € Paroxetin 87,93 € – 197,17 € Sertralin 93,08 € – 208,23 € Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI) Desvenlafaxin 293,57 € – 1 088,21 € Duloxetin 282,47 € – 291,22 € Milnacipran 546,62 € Venlafaxin 101,65 € – 327,44 € Gesamt: Esketamin + SSRI oder SNRI 6 888,99 € – 42 022,53 € Zweckmäßige Vergleichstherapie: Augmentation mit Lithium Lithiumcarbonat 161,02 € – 322,04 € Antidepressivum* 53,51 € – 1 088,21 €3 Gesamt: 214,53 € – 1 410,25 € Augmentation mit Quetiapin retard Quetiapin retard 155,09 € – 259,77 € Antidepressivum* 53,51 € – 1 088,21 €3 Gesamt: 208,60 € – 1 347,98 € Kombination zweier Antidepressiva SSRI oder SNRI oder TZA 53,51 € – 1 088,21 € Mirtazapin oder Mianserin oder Trazodon 82,71 € – 702,55 € Gesamt: 136,22 € – 1 790,76 € * Antidepressiva Tri- und tetrazyklische Antidepressiva (TZA)/nichtselektive Monoamin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (NSMRI) Amitriptylinoxid 56,79 € – 123,59 € Amitriptylin 76,21 € – 190,86 € Clomipramin 109,74 € – 438,95 € Doxepin 66,94 € – 160,82 € Imipramin 107,09 € – 206,12 € Maprotilin 56,98 € – 205,42 € Nortriptylin 55,81 € – 334,85 € Trimipramin 93,88 € – 375,51 € Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRI) Citalopram 59,20 € – 147,75 € Escitalopram 53,51 € – 114,54 € Fluoxetin 87,93 € – 222,14 € Fluvoxamin 71,32 € – 213,96 € Paroxetin 87,93 € – 197,17 € Sertralin 93,08 € – 208,23 € Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SNRI) Desvenlafaxin 293,57 € – 1 088,21 € Duloxetin 282,47 € – 291,22 € Milnacipran 546,62 € Venlafaxin 101,65 € – 327,44 € Monoaminoxidase (MAO)-Inhibitoren Moclobemid 187,06 € – 606,92 € Tranylcypromin 759,31 € – 1 481,61 € Weitere Antidepressiva Agomelatin 238,74 € – 477,48 € Bupropion 347,80 € – 509,05 € Mianserin 175,64 € – 513,04 € Mirtazapin 82,71 € – 211,55 € Sulpirid 182,54 € – 246,27 € Tianeptin 265,74 € – 398,62 € Trazodon 175,64 € – 702,55 € Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. September 2023)Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt - 5.
-
Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit dem bewerteten Arzneimittel eingesetzt werden könnenIm Rahmen der Benennung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden die folgenden Feststellungen getroffen:Erwachsene mit therapieresistenter Major Depression, die in der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode auf mindestens zwei unterschiedliche Therapien mit Antidepressiva nicht angesprochen habenKein in Kombinationstherapie einsetzbares Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen, für das die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt sind.Die Benennung von Kombinationen dient ausschließlich der Umsetzung des Kombinationsabschlages nach § 130e SGB V zwischen Krankenkassen und pharmazeutischen Unternehmern. Die getroffenen Feststellungen schränken weder den zur Erfüllung des ärztlichen Behandlungsauftrags erforderlichen Behandlungsspielraum ein, noch treffen sie Aussagen über Zweckmäßigkeit oder Wirtschaftlichkeit.
II.
Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 21. September 2023 in Kraft.
Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.
Berlin, den 21. September 2023
Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V
Der Vorsitzende
Prof. Hecken
- 1
- Als Add-On zu der zuletzt gegebenen antidepressiven Monotherapie.
- 2
- Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A23-18) und dem Addendum (A23-75), sofern nicht anders indiziert.
- 3
- Die Spanne setzt sich zusammen aus der Untergrenze für Escitalopram und der Obergrenze für Desvenlafaxin. Tranylcypromin soll laut Fachinformation (Tranylcypromin neuraxpharm®, Stand Dezember 2021) nur als Reserveantidepressivum zum Einsatz kommen und wird deshalb an dieser Stelle nicht berücksichtigt.
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