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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Ripretinib (Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), ≥ 3 Vortherapien)

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Ripretinib
(Gastrointestinale Stromatumoren (GIST), ≥ 3 Vortherapien)

Vom 16. Juni 2022

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 16. Juni 2022 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 19. Mai 2022 (BAnz AT 05.07.2022 B1) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Ripretinib wie folgt ergänzt:

Ripretinib

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 18. November 2021):

Qinlock wird angewendet zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 16. Juni 2022):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise
Ripretinib ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.
Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patientinnen, Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.
Erwachsene mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben
Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Ripretinib:
Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen
Studienergebnisse nach Endpunkten:1
Erwachsene mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität ↑↑ Vorteil im Gesamtüberleben
Morbidität Vorteil beim Gesundheitszustand
Gesundheitsbezogene Lebensqualität Vorteil bei körperlicher Funktion und Rollenfunktion
Nebenwirkungen Insgesamt Vorteil im therapeutischen Nutzen. Die Ergebnisse zu den Endpunkten sind nur eingeschränkt interpretierbar.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

Studie INVICTUS

Studiendesign: doppelblind, placebokontrolliert, Phase-III-Studie
doppelblinde Phase gefolgt von offener Extensionsphase
Vergleich: Ripretinib + Best Supportive Care (BSC) vs. Placebo + BSC (2 : 1)
Datenschnitt: Zweiter Datenschnitt vom 10. August 2020
Mortalität

Endpunkt Ripretinib + BSC Placebo + BSC Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
N Mediane
Überlebenszeit
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Gesamtüberleben
85 79,1
[57,1; n. b.]
44 (51,8)
44 27,4
[17,9; 43,4]
35 (79,5)
0,42
[0,27; 0,67]
< 0,001
AD: + 51,7 Wochen
Morbidität

Endpunkt Ripretinib + BSC Placebo + BSC Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Progressionsfreies Überleben (PFS)c
85 27,571
[20,000; 35,286]
68 (80,00)
44 4,143
[4,000; 7,286]
37 (84,09)
0,165
[0,100; 0,270]
< 0,0001
AD: + 23,4 Wochen
Krankheitssymptomatik (EORTC QLQ-C30) – Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterungd
Fatigue 85 4,1
[2,4; 8,0]
60 (70,6)
44 2,6
[2,1; 6,9]
34 (77,3)
0,77
[0,50; 1,18]
0,229
Übelkeit und Erbrechen 85 12,1
[4,4; 20,1]
53 (62,4)
44 9,4
[5,0; 19,6]
29 (65,9)
1,00
[0,64; 1,58]
0,992
Schmerzen 85 8,1
[4,3; 20,4]
48 (56,5)
44 7,3
[4,1; 10,1]
29 (65,9)
0,74
[0,47; 1,18]
0,208
Dyspnoe 85 20,1
[11,9; 32,1]
48 (56,5)
44 10,1
[6,9; 37,0]
24 (54,6)
0,87
[0,53; 1,42]
0,577
Appetitverlust 85 16,1
[8,1; 24,1]
52 (61,2)
44 7,0
[4,1; 11,7]
30 (68,2)
0,72
[0,46; 1,13]
0,157
Schlaflosigkeit 85 16,3
[4,4; 36,3]
47 (55,3)
44 7,6
[4,1; 17,0]
27 (61,4)
0,74
[0,46; 1,19]
0,209
Obstipation 85 8,3
[8,0; 20,1]
50 (58,8)
44 9,0
[4,1; 27,6]
25 (56,8)
0,97
[0,60; 1,57]
0,911
Diarrhö 85 21,1
[12,0; 32,1]
48 (56,5)
44 27,3
[13,1; n. b.]
17 (38,6)
1,41
[0,81; 2,44]
0,229
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) – Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterunge
85 35,0
[20,3; 89,9]
38 (44,7)
44 6,9
[4,1; 18,0]
27 (61,4)
0,49
[0,30; 0,81]
0,005
AD: + 28,1 Wochen
Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt Ripretinib + BSC Placebo + BSC Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Globaler Gesundheitsstatus und Funktionsskalen (EORTC QLQ-C30) – Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterungf
Globaler Gesundheitsstatus 85 22,3
[4,4; 56,3]
40 (47,1)
44 n. e.
[54,4; n. b.]
10 (22,7)
2,17
[1,09; 4,30]
0,027
AD: n. b.
körperliche Funktion 85 28,3
[12,0; 52,4]
48 (56,5)
44 7,3
[4,0; 12,6]
32 (72,7)
0,52
[0,33; 0,81]
0,004
AD: + 21,0 Wochen
Rollenfunktion 85 12,7
[8,1; 20,3]
52 (61,2)
44 4,6
[4,0; 7,0]
33 (75,0)
0,49
[0,31; 0,77]
0,002
AD: + 8,1 Wochen
kognitive Funktion 85 20,3
[12,0; 36,4]
49 (57,7)
44 7,3
[4,1; 18,9]
27 (61,4)
0,72
[0,45; 1,15]
0,170
emotionale Funktion 85 24,4
[11,9; 40,1]
47 (55,3)
44 10,0
[5,0; 24,1]
25 (56,8)
0,75
[0,46; 1,21]
0,237
soziale Funktion 85 16,1
[8,4; 29,0]
52 (61,2)
44 7,9
[4,1; 16,1]
28 (63,6)
0,65
[0,41; 1,03]
0,067
Nebenwirkungen

Endpunkt Ripretinib + BSC Placebo + BSC Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
Ng Mediane Zeit
bis zum Ereignis
in Wochen
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit Ereignis
n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werth
Absolute
Differenz (AD)b
Unerwünschte Ereignisse gesamt – ergänzend dargestellt
85 84 (98,8) 43 42 (97,7)
Schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)
85 28,00
[12,86; 41,86]
47 (55,3)
43 8,14
[6,14; 18,86]
22 (51,2)
0,55
[0,32; 0,95]
0,031
AD: + 19,86 Wochen
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
85 73,57
[42,57; n. b.]
29 (34,1)
43 10,29
[6,14; n. b.]
19 (44,2)
0,34
[0,18; 0,63]
< 0,001
AD: + 63,28 Wochen
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
85 n. e.
[n. b.; n. b.]
7 (8,2)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
5 (11,6)
0,27
[0,07; 1,03]
0,055
Schwere UE des CTCAE-Grades ≥ 3 (Inzidenz ≥ 5 %)
SOC
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
9 (10,6)
43 n. e.
[11,71; n. b.]
7 (16,3)
0,36
[0,13; 1,03]
0,056
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
17 (20,0)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
6 (14,0)
0,74
[0,27; 1,99]
0,548
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
11 (12,9)
43 n. e.
[10,29; n. b.]
9 (20,9)
0,28
[0,11; 0,74]
0,010
AD: n. b.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
7 (8,2)
43 n. e.
[19,00; n. b.]
4 (9,3)
0,23
[0,05; 0,99]
0,049
AD: n. b.
Untersuchungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
13 (15,3)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
4 (9,3)
0,70
[0,21; 2,38]
0,571
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
11 (12,9)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
4 (9,3)
0,70
[0,21; 2,35]
0,559
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
5 (5,9)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
i
Erkrankungen der Nieren und Harnwege 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
2 (2,4)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
3 (7,0)
0,11
[0,01; 0,97]
0,046
AD: n. b.
Gefäßerkrankungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
7 (8,2)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
1 (2,3)
1,35
[0,15; 11,98]
0,789
Schwerwiegende UE (SUE) (Inzidenz ≥ 5 %)
SOC
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
12 (14,1)
43 n. e.
[12,57; n. b.]
6 (14,0)
0,50
[0,17; 1,45]
0,204
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
5 (5,9)
43 n. e.
[10,29; n. b.]
6 (14,0)
0,13
[0,04; 0,49]
0,003
AD: n. b.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
4 (4,7)
43 n. e.
[19,00; n. b.]
4 (9,3)
0,10
[0,02; 0,60]
0,011
AD: n. b.
UE von besonderem Interesse jeglichen Schweregrades
PT
Plattenepithelkarzinom 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
3 (3,5)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
i
Aktinische Keratose 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
5 (5,9)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
1 (2,3)
0,49
[0,05; 4,77]
0,538
Keratoakanthom 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
i
Hyperkeratose 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
6 (7,1)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
i
Melanozytischer Nävus 85 n. e.
[n. b.; n. b.]
6 (7,1)
43 n. e.
[n. b.; n. b.]
0 (0)
i
a Cox-Proportional-Hazard-Modell adjustiert nach Anzahl vorheriger Therapien (3 vs. ≥ 4) und ECOG-PS (0 vs. 1 oder 2); p-Wert basierend auf zweiseitigem stratifiziertem Log-Rank-Test
b Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
c aus dem Dossier des pharmazeutischen Unternehmers (Modul 4)
d definiert als Verschlechterung um 10 % (entspricht einer Zunahme um ≥ 10 Punkte im Score) im Vergleich zum Studienbeginn
e definiert als Verschlechterung um 15 % (entspricht einer Abnahme um ≥ 15 Punkte der Skalenspannweite) im Vergleich zum Studienbeginn
f definiert als Verschlechterung um 10 % (entspricht einer Abnahme um ≥ 10 Punkte der Skalenspannweite) im Vergleich zum Studienbeginn
g 1 Person war nicht in der Sicherheitspopulation im Placebo-Arm umfasst, da sie keine Dosis Placebo erhalten hat
h HR, KI und p-Wert: Cox-Proportional-Hazard-Modell, unstratifiziert, post hoc berechnet
i keine adäquate Schätzung
Verwendete Abkürzungen:

AD = Absolute Differenz; BSC = Best Supportive Care; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE = Unerwünschtes Ereignis; vs. = versus

2.
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
Erwachsene mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben
ca. 220 bis 300 Patientinnen und Patienten.
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Qinlock (Wirkstoff: Ripretinib) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 12. Januar 2022):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​qinlock-epar-product-information_​de.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Ripretinib soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie und weitere an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärztinnen und Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.
4.
Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
Erwachsene mit fortgeschrittenen gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), die zuvor eine Behandlung mit drei oder mehr Kinase-Hemmern, einschließlich Imatinib, erhalten haben

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Ripretinib 302 991,37 €
Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Juni 2022)
Die dargestellten Jahrestherapiekosten beziehen sich auf das erste Behandlungsjahr.
Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 16. Juni 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 16. Juni 2022

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

1
Daten aus der Dossierbewertung des G-BA (veröffentlicht am 1. April 2022) und dem Amendment, sofern nicht anders indiziert.

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