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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Beclometason/Formoterol/Glycopyrronium (erstmalige Dossierpflicht: Asthma) vom: 05.08.2021

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium
(erstmalige Dossierpflicht: Asthma)

Vom 5. August 2021

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 5. August 2021 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 15. Juli 2021 (BAnz AT 28.09.2021 B1) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

I.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um die Wirkstoffkombination Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium wie folgt ergänzt:

Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium

Anwendungsgebiet (laut Zulassung):

Wirkstärke 87/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit moderater bis schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), die mit einer Kombination aus einem inhalativen Kortikosteroid und einem langwirksamen Beta-2-Agonisten oder einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem langwirksamen Muskarin-Antagonisten nicht ausreichend eingestellt sind.

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem mitteldosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Wirkstärke 172/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem hochdosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei ­denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 5. August 2021):

Wirkstärke 87/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem mitteldosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

Wirkstärke 172/​5/​9 μg:

Zur Erhaltungstherapie bei erwachsenen Patienten mit Asthma, die mit einer Kombination aus einem langwirksamen Beta-2-Agonisten und einem hochdosierten inhalativen Kortikosteroid nicht ausreichend eingestellt sind und bei ­denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist.

1.

Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie

a)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist
Zweckmäßige Vergleichstherapie:

eine patientenindividuelle Therapieeskalation unter Berücksichtigung der Vortherapie, des Schweregrades der Erkrankung und der Symptomatik unter Auswahl von:

mitteldosiertes ICS und LABA und LAMA oder
hochdosiertes ICS und LABA
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
b)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Zweckmäßige Vergleichstherapie:

hochdosiertes ICS und LABA und LAMA
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium gegenüber Beclometason/​Formoterol + Tiotropium:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.

Studienergebnisse nach Endpunkten:1

a)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist
Es liegen keine Daten vor.

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität Es liegen keine Daten vor.
Morbidität Es liegen keine Daten vor.
Gesundheitsbezogene
Lebensqualität
Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen Es liegen keine Daten vor.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

b)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Morbidität Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Gesundheitsbezogene
Lebensqualität
Es liegen keine Daten vor.
Nebenwirkungen Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede
Für SUE liegen keine verwertbaren Daten vor.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

Studie TRIGGER: BDP/​Form/​Glyc vs. BDP/​Form + Tio

Mortalität

Endpunkt BDP/​Form/​Glyc BDP/​Form + Tio BDP/​Form/​Glyc vs.
BDP/​Form + Tio
N Patienten mit
Ereignis n (%)
N Patienten mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
Gesamtmortalität
571 1 (0,2) 287 0 (0) 1,51 [0,06; 36,96];
0,573

Morbidität

Endpunkt BDP/​Form/​Glyc BDP/​Form + Tio BDP/​Form/​Glyc vs.
BDP/​Form + Tio
N adjustierte jährliche Rate [95 %-KI]b N adjustierte jährliche Rate [95 %-KI]b Ratenverhältnis
[95 %-KI];
p-Wertb
schwere Asthmaexazerbationenc
571 1 (0,2) 287 0 (0) 1,51 [0,06; 36,96];
0,573
N Patienten mit
Ereignis n (%)
N Patienten mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
schwere Asthmaexazerbationenc(ergänzend dargestellt)
571 119 (20,8) 287 47 (16,4) 1,27 [0,94; 1,73];
0,128
Nd Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
MW
[95 %-KI]
Nd Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
MW
[95 %-KI]
MD
[95 %-KI];
p-Wert
Anteil an Asthmasymptomfreien Tagene (%)
571 10,16 (23,09) 16,57
[14,30; 18,84]f
287 10,78 (26,58) 12,73
[9,51; 15,94]f
3,84
[−0,09; 7,78];
0,055f
Gesundheitszustand (EQ-5D VASe)
535 67,20 (13,51) 9,49
[8,47; 10,51]g
263 68,37 (14,31) 8,83
[7,38; 10,27]g
0,66
[−1,11; 2,43];
0,464g
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Es wurden keine Daten erhoben.

Nebenwirkungen

Endpunkt BDP/​Form/​Glyc BDP/​Form + Tio BDP/​Form/​Glyc vs.
BDP/​Form + Tio
N Patienten mit
Ereignis n (%)
N Patienten mit
Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Werta
Unerwünschte Ereignisse (ergänzend dargestellt)
571 410 (71,8) 287 210 (73,2)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
571 keine verwert­baren Datenh 287 keine verwert­baren Datenh
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
571 4 (0,7) 287 2 (0,7) 1,01 [0,19; 5,46];
> 0,999
MACEi
571 3 (0,5) 287 0 (0) 3,52 [0,18; 68,00];
0,268
a Eigene Berechnung von RR, KI (asymptotisch) und p-Wert (unbedingter exakter Test, CSZ-Methode nach Martín Andrés und Silva Mato, 1994). Im Fall von 0 Ereignissen in einem Studienarm wurde bei der Berechnung von Effekt und KI der Korrekturfaktor 0,5 in beiden Studienarmen verwendet
b adjustierte jährliche Raten mit KI (pro Behandlungsgruppe) sowie Ratenverhältnis mit KI und p-Wert (Gruppenvergleich): vermutlich negativ-binomial-Regression mit den Variablen Behandlung, Region und Anzahl Asthmaexazerbationen im vorherigen Jahr sowie logarithmierte Zeit, die die Patientin oder der Patient in der Studie war, als Offset
c definiert als Verschlechterung der Asthmasymptomatik, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden für mindestens drei Tage notwendig machte
d Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren
e Höhere (zunehmende) Werte bedeuten einen höheren Anteil symptomfreier Tage bzw. einen besseren Gesundheitszustand; positive Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention
f MW mit KI (mittlere Änderung im Studienverlauf pro Behandlungsgruppe) sowie MD mit KI und p-Wert: MMRM mit den Variablen Behandlung, Zeitraum zwischen den Visiten, Region und Wert der Run-in-Phase sowie den Interaktionen Behandlung x Zeitraum zwischen den Visiten und Wert der Run-in-Phase x Zeitraum zwischen den Visiten; Effekt bezieht sich auf die über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Zeitraum zwischen den Visiten und der Run-in-Phase
g MW mit KI (Änderung Studienende pro Behandlungsgruppe) sowie MD mit KI und p-Wert: MMRM mit den Variablen Behandlung, Visiten, Region und Wert zu Studienbeginn sowie den Interaktionen Behandlung x Visite und Wert zu Studienbeginn x Visite; Effekt bezieht sich auf die Differenz zwischen Studienende und Studienbeginn
h keine verwertbaren Daten, da zu einem relevanten Anteil Ereignisse zum PT „Asthma“ erfasst sind
i folgende UE wurden berücksichtigt: akuter Myokardinfarkt (akutes Konorarsyndrom, nicht tödlicher Myokardinfarkt), Schlaganfall (nicht tödlicher Schlaganfall), Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses (Herzstillstand, plötzlicher Tod), Arrhythmie (anhaltend supraventrikulär und anhaltend ventrikulär), Herzinsuffizienz
Verwendete Abkürzungen:

BDP: Beclometason; Form: Formoterol; Glyc: Glycopyrronium; EQ-5D: European Quality of Life Questionnaire 5 Dimensions; KI: Konfidenzintervall; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens 1) Ereignis; MACE: Major adverse cardiovascular Event; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: Gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; N: Anzahl ­ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PT: bevorzugter Begriff; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; Tio: Tiotropium; UE: unerwünschtes Ereignis; VAS: visuelle Analogskala; vs.: versus

2.

Anzahl der Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

a)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist
b)
Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist
ca. 290 000 Patientinnen und Patienten
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European ­Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Trimbow (Wirkstoff: Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 19. Mai 2021):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​trimbow-epar-product-information_​de.pdf
4.
Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

a)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer mitteldosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium
87 µg/​5 µg/​9 µg
1 022,97 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
eine patientenindividuelle Therapieeskalation unter Berücksichtigung der Vortherapie, des Schweregrades der Erkrankung und der Symptomatik unter Auswahl von:
Mitteldosierte ICS und LABA und LAMA
inhalative Corticosteroide (ICS, mitteldosiert)
Ciclesonid 95,63 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol 309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (mitteldosiert)
Salmeterol/​Fluticason 241,63 € − 369,95 €
Langwirksame Anticholinergika (LAMA)
Tiotropium 752,27 €
ODER
hochdosierte ICS und LABA
Inhalative Corticosteroide (ICS, hochdosiert)
Budesonid 140,31 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol 309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (hochdosiert)
Salmeterol/​Fluticason 495,51 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Juli 2021)

b)

Erwachsene mit Asthma, die mit einer hochdosierten ICS/​LABA-Therapie nicht ausreichend eingestellt sind und bei denen im vergangenen Jahr mindestens eine Asthma-Exazerbation aufgetreten ist

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Beclometason/​Formoterol/​Glycopyrronium
172 µg/​5 µg/​9 µg
Kosten nicht nachvollziehbar, Packungspreis in der Lauer-Taxe nicht zu finden
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
hochdosiertes ICS und LABA und LAMA
Inhalative Corticosteroide (ICS, hochdosiert)
Budesonid 140,31 €
langwirksame Beta-2-Sympathomimetika (LABA)
Formoterol 309,07 €
ICS/​LABA Fixkombinationen (hochdosiert)
Salmeterol/​Fluticason 495,51 €
Langwirksame Anticholinergika (LAMA)
Tiotropium 752,27 €
ICS/​LABA/​LAMA Fixkombinationen (hochdosiert)
Indacaterol/​Glycopyrronium/​Mometason 1 131,82 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. Juli 2021)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt
II.

Der Beschluss tritt am Tag seiner Veröffentlichung im Internet auf den Internetseiten des G-BA am 5. August 2021 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 5. August 2021

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

1
Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A21-18), sofern nicht anders indiziert.

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