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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (neues Anwendungsgebiet: Zystische Fibrose, Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor bei Personen ab 12 Jahren (heterozygot bzgl. F508del- und RF-Mutation))

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor
(neues Anwendungsgebiet: Zystische Fibrose, Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor
bei Personen ab 12 Jahren
(heterozygot bzgl. F508del- und RF-Mutation))

Vom 19. November 2021

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 19. November 2021 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 19. November 2021 (BAnz AT 10.01.2022 B3) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

I.

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor gemäß dem Beschluss vom 19. November 2021 nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 26. April 2021):

Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 150 mg Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose (CF) bei Patienten ab 12 Jahren, die mindestens eine F508del-Mutation im CFTR-Gen (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) aufweisen.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 19. November 2021):

Kaftrio wird angewendet als Kombinationsbehandlung mit Ivacaftor 150 mg Tabletten zur Behandlung der zystischen Fibrose bei Personen ab 12 Jahren, die heterozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Restfunktions-Mutation tragen.

1.
Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
Personen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Restfunktions-Mutation tragen
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Tezacaftor/​Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor in Kombination mit ­Ivacaftor gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie:
Ein Zusatznutzen ist nicht belegt.
Studienergebnisse nach Endpunkten:
Personen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Restfunktions-Mutation tragen
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität n. b. Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Morbidität n. b. Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität n. b. Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Nebenwirkungen n. b. Es liegen keine bewertbaren Daten vor.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

Studie VX18-445-104: Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor + Ivacaftor vs. Tezacaftor/​Ivacaftor + Ivacaftor (RCT, 8 Wochen) – ergänzend dargestellt

Endpunktkategorie
Endpunkt
Intervention Ivacaftor/​
Tezacaftor/​Elexacaftor
+ Ivacaftora
Kontrolle
Tezacaftor/​Ivacaftor
+ Ivacaftora
Intervention
versus Kontrolle
N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)
N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Wert
Mortalität
Es traten keine Todesfälle auf.
Morbidität
pulmonale Exazerbationen Keine verwertbaren Datenb
schwerwiegende pulmonale Exazerbationenc 82 0 (0) 81 3 (3,70) 0,14 [0,01; 2,69];
0,085d
Symptomatik – Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)e, f
Atmungssystem 82 27 (32,9) 81 10 (12,4) 2,67 [1,38; 5,15];
0,003g
gastrointestinale Symptome 82 8 (9,8) 81 10 (12,3) 0,79 [0,33; 1,90];
0,599g
Gewichtsproblemel 79 12 (15,2) 80 11 (13,8) 1,10 [0,52; 2,35];
0,797g
Endpunktkategorie
Endpunkt
Intervention Ivacaftor/​
Tezacaftor/​Elexacaftor
+ Ivacaftora
Kontrolle
Tezacaftor/​Ivacaftor
+ Ivacaftora
Intervention
versus Kontrolle
Nh Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
Studien-
ende
MW (SE)i
Nh Werte
Studien-
beginn
MW (SD)
Änderung
Studien-
ende
MW (SE)i
MD [95 %-KI];
p-Werti
Morbidität
FEV1 %
FEV1j (absolute Veränderung) 60 67,77
(16,25)
2,44
(0,53)
63 68,11
(16,36)
0,49
(0,52)
1,96 [0,49; 3,43];
0,009
Body-Mass-Index (BMI)
BMI ([kg/​m2] absolute Veränderung) 70 24,29
(5,23)
0,23
(0,07)
68 24,68
(5,22)
0,12
(0,07)
0,12 [−0,09; 0,32];
0,262
BMI (z-Score, absolute Veränderungk) 7 −0,08
(1,27)
−0,05
(0,04)
3 −0,23
(0,62)
0,07
(0,06)
−0,13 [−0,30; 0,05];
0,136
Schweißchloridkonzentration (ergänzend dargestellt)1
absolute Veränderung [mmol/​l] 82 64,71
(27,94)
–22,96
(16,87)
81 61,36
(27,27)
–0,20
(7,16)
–24,80 [–28,37; –21,24];
< 0,001
Endpunktkategorie
Endpunkt
Intervention Ivacaftor/​
Tezacaftor/​Elexacaftor
+ Ivacaftora
Kontrolle
Tezacaftor/​Ivacaftor
+ Ivacaftora
Intervention
versus Kontrolle
N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)
N Patientinnen
und Patienten
mit Ereignis n (%)
RR [95 %-KI];
p-Wert
Gesundheitsbezogene Lebensqualität
Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)e, f
körperliches Wohlbefinden 82 14 (17,1) 81 5 (6,2) 2,77 [1,04; 7,32];
0,041g
Gefühlslage 82 5 (6,1) 81 5 (6,2) 0,99 [0,30; 3,28];
0,984g
Vitalitätl 79 19 (24,1) 80 9 (11,3) 2,14 [1,03; 4,43];
0,041g
soziale Einschränkungen 82 10 (12,2) 81 8 (9,9) 1,23 [0,51; 2,97];
0,638g
Rollenfunktionl 79 8 (10,1) 80 8 (10,0) 1,01 [0,40; 2,57];
0,979g
Körperbild 82 10 (12,2) 81 7 (8,6) 1,41 [0,57; 3,53];
0,461g
Essstörungen 82 8 (9,8) 81 4 (4,9) 1,98 [0,62; 6,30];
0,250g
Therapiebelastung 82 18 (22,0) 81 9 (11,1) 1,98 [0,94; 4,14];
0,071g
subjektive Gesundheitseinschätzungl 79 19 (24,1) 80 7 (8,8) 2,75 [1,22; 6,17];
0,014g
Nebenwirkungenm
UEs (ergänzend dargestellt) 82 53 (64,6) 81 53 (65,4)
SUEs 82 1 (1,2) 81 3 (3,7) 0,33 [0,04; 3,15];
0,332d
Abbruch wegen UEs 82 1 (1,2) 81 0 (0) 2,96 [0,12; 71,70];
0,529n
a Die Behandlung erfolgte vor dem Hintergrund einer Basismedikation.
b keine geeignete Operationalisierung verfügbar
c erhoben als „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“ (PT, SUE); die Operationalisierung des PT als schwerwiegendes Ereignis ist mit der in vorherigen Nutzenbewertungen herangezogenen Operationalisierung „Hospitalisierung wegen pulmonaler Exazerbationen“ vergleichbar, weshalb diese hier hilfsweise als Morbiditätsendpunkt dargestellt wird
d aus Vierfeldertafel
e Der pU legt für den CFQ-R post hoc durchgeführte Analysen zu 15 % der Skalenspannweite vor. Für den CFQ-R mit einer Skalenspannweite von 0 bis 100 entsprechen die 15 % genau 15 Punkten; Verbesserung ist definiert als eine Zunahme des CFQ-R Scores um mindestens 15 Punkte zu Woche 8 im Vergleich zum Ausgangswert.
f Kinder (12 bis 13 Jahre) und Jugendliche oder Erwachsene gepoolt
g Log-Binomial-Modell mit Behandlungsgruppe als Variable
h Anzahl der Patientinnen und Patienten, die in der Auswertung zur Berechnung der Effektschätzung berücksichtigt wurden, die Werte bei Studienbeginn können auf anderen Patientenzahlen basieren.
i MMRM, adjustiert für Baseline FEV1%, Baseline Schweißchlorid, Behandlung, Studienzeitpunkt, Behandlung×Studienzeitpunkt als feste Effekte; Effekt stellt den Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen der über den Studienverlauf gemittelten Änderungen zwischen dem jeweiligen Messzeitpunkt und Studienbeginn dar.
j Positive Effekte (Intervention minus Kontrolle) bedeuten einen Vorteil für die Intervention.
k nur für Patientinnen und Patienten ≤ 20 Jahre.
l Domäne für Jugendliche oder Erwachsene; für Kinder (12 bis 13 Jahre) nicht vorgesehen
m ohne PT „Infektiöse pulmonale Exazerbation der zystischen Fibrose“
n Berechnung des IQWiG
Verwendete Abkürzungen:
BMI: Body-Mass-Index; CFQ-R: Cystic Fibrosis Questionnaire – Revised; KI: Konfidenzintervall; MD: Mittelwertdifferenz; MMRM: gemischtes Modell mit Messwiederholungen; MW: Mittelwert; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n. b.: nicht berechenbar; PT: bevorzugter Begriff; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RR: relatives Risiko; SD: Standardabweichung; SE: Standardfehler; SUE: schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; UE: unerwünschtes Ereignis
2.
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
Personen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Restfunktions-Mutation tragen
ca. 173 Patienten
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Kaftrio (Wirkstoff: Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 11. Oktober 2021):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​kaftrio-epar-product-information_​de.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor darf nur durch in der Therapie von Jugendlichen und Erwachsenen mit zystischer Fibrose erfahrenen Ärztinnen und Ärzte erfolgen.
4.
Therapiekosten
Jahrestherapiekosten:
Personen ab 12 Jahren mit zystischer Fibrose, die heterozygot bezüglich der F508del-Mutation im CFTR-Gen sind und auf dem zweiten Allel eine Restfunktions-Mutation tragen

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Ivacaftor/​Tezacaftor/​Elexacaftor 158 139,51 €
+ Ivacaftor 82 912,62 €
Gesamt: 241 052,13 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Tezacaftor/​Ivacaftor 65 032,44 €
+ Ivacaftor 82 912,62 €
Gesamt: 147 945,06 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. November 2021)

Kosten für zusätzlich notwendige GKV-Leistungen: entfällt

II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 19. November 2021 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 19. November 2021

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

1
Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A21-72) sofern nicht anders indiziert.

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