Die Anlage XII wird wie folgt geändert:

1.

Die Angaben zu Cerliponase alfa in der Fassung des Beschlusses vom 21. Dezember 2017 (BAnz AT 11.01.2018 B4), die zuletzt am 17. Juni 2021 (BAnz AT 08.07.2021 B1) geändert worden sind, werden aufgehoben.

2.

Die Anlage XII wird in alphabetischer Reihenfolge um den Wirkstoff Cerliponase alfa wie folgt ergänzt:

Cerliponase alfa

Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 30. Mai 2017):

Brineura ist angezeigt zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 15. Dezember 2022):

Siehe Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise

Cerliponase alfa ist zugelassen als Arzneimittel zur Behandlung eines seltenen Leidens nach der Verordnung (EG) Nr. 141/​2000 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden. Gemäß § 35a Absatz 1 Satz 11 erster Halbsatz SGB V gilt der medizinische Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt.

Der G-BA bestimmt gemäß dem 5. Kapitel § 12 Absatz 1 Nummer 1 Satz 2 der Verfahrensordnung des G-BA (VerfO) in Verbindung mit § 5 Absatz 8 der Arzneimittel-Nutzenbewertungsverordnung unter Angabe der Aussagekraft der Nachweise das Ausmaß des Zusatznutzens für die Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht. Diese Quantifizierung des Zusatznutzens erfolgt am Maßstab der im 5. Kapitel § 5 Absatz 7 Nummer 1 bis 4 VerfO festgelegten Kriterien.

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

Ausmaß des Zusatznutzens und Aussagekraft der Nachweise von Cerliponase alfa:

Anhaltspunkt für einen erheblichen Zusatznutzen

Studienergebnisse nach Endpunkten:¹

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie	Effektrichtung/​ Verzerrungspotential	Zusammenfassung
Mortalität	↑	Vorteil im Gesamtüberleben (historischer Vergleich)
Morbidität	↑	Vorteile in den motorischen Fähigkeiten und im Sprachvermögen (historischer Vergleich)
Gesundheitsbezogene Lebensqualität	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor
Nebenwirkungen	n. b.	Es liegen keine bewertbaren Daten vor

Erläuterungen:
↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑:	positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓:	negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔:	kein statistisch signifikanter bzw. relevanter Unterschied
∅:	Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.:	nicht bewertbar

Studie 190-201/​202: einarmige Phase-I/​II-Interventionsstudie und Extensionsstudie; finaler Datenschnitt: 10. Dezember 2020.

Studie 190-203: einarmige Phase-II-Interventionsstudie (Post-Authorization Wirksamkeitsstudie (PAES)); Interimsdatenschnitt: 26. April 2020 bzw. Interimsdatenschnitt für Ergebnisse SUE: 26. April 2021.

Studie 190-504: einarmige, nicht-interventionelle Beobachtungsstudie (Post-Authorization Sicherheitsstudie (PASS)); Interimsdatenschnitt: 26. April 2022.

Studie DEM CHILD RX: einarmige Registerstudie mit in Deutschland mit Cerliponase alfa behandelten Personen; Datenschnitt: Dezember 2020.

Studie 190-901: externe Kontrolle zum natürlichen Krankheitsverlauf; „Natural History (NH)-Update 2“ (Datenschnitt: August 2016) und „NH-Update 3“ (Datenschnitt: Februar 2021).

Mortalität

Endpunkt	Cerliponase alfa		Externe Kontrolle		Cerliponase alfa vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Mediane Zeit bis zum Ereignis[95 %-KI]	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Mediane Zeit bis zum Ereignis[95 %-KI]	Hazard Ratio[95 %-KI] p-Wert
Gesamtüberleben – Versterbena
190-201/​202 vs. 190-901 NH3b	21c	0 (0) n. e.	21c	6 (29) 313 Wochen[291; n. e.]	–d e 0,0003f
DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3g ergänzend dargestellt	24	0 (0) n. e.	52	25 (48) 10,4 Jahre[9,9; 12,2]	n. a.h i 0,017j
Gesamtüberleben – Zensierungenk
190-201/​202 vs. 190-901 NH3b	21	21 (100)	21	15 (69)	–
DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3g ergänzend dargestellt	24	24 (100)	52	27 (52)	–

a	Gemäß Modul 4 wurde das Gesamtüberleben von Baseline bis zum Tod erhoben.
b	In Modul 4 post hoc dargestellte Ergebnisse für den indirekten Vergleich der Studie 190-201/​202 mit der externen Kontrolle 190-901 NH3 nach 1:1-Matching mit 2 Kriterien (gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 12 Monate jeweils zu Baseline).
c	Für die gematchte Patientenpopulation der Studie 190-901 NH3 wurde die längste Nachbeobachtungszeit gewählt, die kleiner oder gleich der Nachbeobachtungsdauer der gematchten Patientenpopulation der Studie 190-201/​202 ist.
d	Berechnung des Hazard Ratios anhand des Cox-Proportional-Hazard-Modell, adjustiert nach ML/​HML-Wert, Alter jeweils zu Baseline, Genotyp (gemeinsame Allele) und Geschlecht.
e	In Studie 190-201/​202 ist während der Beobachtungszeit kein Ereignis aufgetreten. Daher lässt sich kein adäquates Hazard Ratio ermitteln.
f	Es finden sich keine detaillierten Angaben zur Berechnung des p-Werts in den Studienunterlagen. Da in einer der Studiengruppen 0 Ereignisse auftraten, erscheint eine Berechnung mittels Log-Rank-Test als wahrscheinlich.
g	Es liegen nur Daten für einen naiven indirekten Vergleich ohne Matching vor.
h	Berechnung des Hazard Ratios erfolgte anhand des Cox-Proportional-Hazard-Modell, adjustiert nach ML/​HML-Wert, Alter jeweils zu Baseline, Genotyp (gemeinsame Allele) und Geschlecht.
i	In der Registerstudie ist während der Beobachtungszeit kein Ereignis aufgetreten. Daher lässt sich kein adäquates Hazard Ratio ermitteln.
j	Während für den indirekten Vergleich der Interventionsstudie 190-201/​202 mit der externen Kontrolle 190-901 NH3 zur Berechnung des p-Wertes der Likelihood-Test des Cox-Proportional-Hazard-Modell verwendet wurde, fehlen hierzu Angaben für den indirekten Vergleich der Registerstudie DEM CHILD RX. Statistische Analysen erfolgten gemäß Kaplan-Meier-Kurven und Cox-Proportional-Hazard-Modell.
k	190-201/​202 vs. 190-901 NH3: Personen, für die kein Todesdatum zur Verfügung stand, wurden zum Zeitpunkt der letzten Messung der ML/​HML-Skala zensiert. DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3: Zeit von der Geburt bis zum Tod (Ereignis) oder bis zum Zeitpunkt der letzten CLN2- Bewertung (zensiert).
Abkürzungen:
HML: Hamburg Motor/​Language; KI: Konfidenzintervall; ML: Motor/​Language; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. a.: nicht anwendbar; n. e.: nicht erreicht; NH2/​NH3: Natural History-Update 2/​Update 3

Morbidität

Endpunkt	Cerliponase alfa
	Na	Mittelwert (SD)
CLN2-Bewertungsskala: ML-Score (0–6 Punkte): 300 mg-Baselineb
190-201/​202	23	3,5 (1,2)
190-203	14	4,6 (1,7)
CLN2-Bewertungsskala: ML-Score (0–6 Punkte): Letzte auswertbare Visite Veränderung zu Baseline
190-201/​202	18	Woche 281c –1,2 (0,9)
190-203	10	Woche 145 –0,4 (0,9)
Endpunkt	Na	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Zeit bis zur Krankheitsprogression: Ereignisd e
190-201/​202	23	12 (52)
Zeit bis zur Krankheitsprogression: Zensierungend e
190-201/​202	23	11 (48)
Endpunkt	Na	Median [95 %-KI]
Zeit bis zur Krankheitsprogression: Zeit bis zum Ereignis, in Wochen
190-201/​202	23	272 [199; n. e.]
Endpunkt	Na	Mittelwert (SD)
Rate der Krankheitsprogressionf
190-201/​202	23	0,4 (0,5)
190-203	14	0,1 (0,3)
Endpunkt	N	Mittelwert (SD)
EQ-5D-VAS
DEM CHILD RX: Baseline	20	62,0 (22,4)
DEM CHILD RX: Veränderung zu Baseline – Monat 12	17	3,7 (19,5)

a	ITT-Population
b	Studie 190-201/​202: 300 mg-Baseline entspricht der letzten Messung vor Applikation der ersten 300 mg-Dosis Cerliponase alfa. Studie 190-203: Baseline entspricht der letzten Messung vor der ersten Applikation Cerliponase alfa.
c	Woche 281 ab 300 mg-Baseline der Studie 190-201.
d	Ein irreversibler Verlust von ≥ 2 Punkten ist jeder Rückgang um 2 Punkte oder mehr, der sich bei der letzten aufgezeichneten Beobachtung nicht verbessert hat. Ein irreversibler Wert von 0 ist eine Verschlechterung auf 0 Punkte, die bei der letzten aufgezeichneten Beobachtung nicht auf einen Wert > 0 angestiegen ist.
e	Die Benennung der Ereignisse und Zensierungen wurden für die Nutzenbewertung entsprechend der graphischen Darstellung mit der Kaplan-Meier-Kurve angepasst. Als Ereignis wird das Erreichen einer Krankheitsprogression definiert. Zensierungen wurden gemäß Dossier ursprünglich bei der letzten Erhebung des CLN2-Scores durchgeführt. Als Ereignis war ursprünglich das Ansprechen (keine Krankheitsprogression) definiert.
f	Die Progressionsrate der Erkrankung wird gemessen anhand des Punkteverlusts der CLN2-Krankheitsskala skaliert auf 48 Wochen. Die Progressionsrate wird als positive Zahl dargestellt, wobei höhere Werte einer schnelleren Krankheitsprogression entsprechen.
Abkürzungen:
CLN2: Ceroid-Lipofuszinose Typ 2; EQ-5D-VAS: Visuelle Analogskala des European Quality of Life 5 Dimension; ITT: Intention-to-Treat; ML: Motor/​Language; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. e.: nicht erreicht; SD: Standardabweichung

Endpunkt	Cerliponase alfa		Externe Kontrolle		Cerliponase alfa vs. Kontrolle
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Mediane Zeit bis zum Ereignis[95 %-KI]	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%) Mediane Zeit bis zum Ereignis[95 %-KI]	Hazard Ratio[95 %-KI] p-Wert
Zeit bis zur Krankheitsprogression
Zeit bis zu einem irreversiblen Verlust von ≥ 2 Punkten auf der ML/​HML-Skala oder eine Reduktion des ML-Scores auf einen Wert von 0-Ereignis
190-201/​202 vs. 190-901 NH3a b	21c	12 (57) 272 Wochen[182; n. e.]	21c	21 (100) 39 Wochen[26; 56]	0,10d[0,03; 0,28] ≤ 0,0001e
190-203 vs. 190-901 NH2f g	12h i	2 (16,7) n. e. [1.008; n. e.]	29h i	19,7 (67,9) 721 Tage[601; 811]	0,11[0,03; 0,35] j k. A.k
DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3l b	21p	6 (28) 25 Monate[20; n. b.]	21p	13 (62) 11 Monate[8; 18]	0,08m[0,02; 0,28] < 0,0001n
Zeit bis zu einem irreversiblen Verlust von ≥ 2 Punkten auf der ML/​HML-Skala oder eine Reduktion des ML-Scores auf einen Wert von 0-Zensierungen
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
190-201/​202 vs. 190-901 NH3a b	21c	9 (43)	21c	0 (0)	–
190-203 vs. 190-901 NH2f g o	12h i	10 (83,3)	29h i	9,3 (31,9)	–
DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3l b	21p	14 (67)	21p	4 (19)	–

a	In Modul 4 post hoc dargestellte Ergebnisse zum 1:1-Matching mit 2 Kriterien: Gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 12 Monate jeweils zu Baseline.
b	Die Benennung der Ereignisse und Zensierungen wurden für die Nutzenbewertung entsprechend der graphischen Darstellung mit der Kaplan-Meier-Kurve angepasst. Als Ereignis wird das Erreichen einer Krankheitsprogression definiert. Zensierungen wurden gemäß Dossier ursprünglich bei der letzten Erhebung des CLN2-Scores durchgeführt. Als Ereignis war ursprünglich Ansprechen (keine Krankheitsprogression) definiert.
c	Baseline war definiert für die Studie 190-201/​202 als letzter Wert vor der ersten Infusion Cerliponase alfa 300 mg und für die externe Kontrolle 190-901 NH3 das Alter (in Monaten zum Zeitpunkt der Untersuchung), zu dem das Matching stattfand.
d	Hazard Ratio und Konfidenzintervall wurden post hoc anhand des Cox-Proportional-Hazard-Modell berechnet, adjustiert nach ML-Wert, Alter jeweils zu Baseline, Genotyp (gemeinsame Allele) und Geschlecht.
e	Es wird nicht beschrieben, wie der p-Wert für die Analyse berechnet wurde. Statistische Analysen erfolgten gemäß Kaplan-Meier-Kurven und Cox-Proportional-Hazard-Modell.
f	Es werden die Ergebnisse des 1:3-Matchings mit 3 Kriterien (gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 3 Monate jeweils zu Baseline, gleiche Anzahl häufig vorkommender Allele (c.622C→T, c.509.1G→C) dargestellt. Eine Auswertung anhand eines 1:1-Matchings wurde nicht durchgeführt.
g	Ein irreversibler Verlust von 2 Punkten ist jeder Rückgang um 2 Punkte oder mehr, der sich bei der letzten aufgezeichneten Beobachtung nicht in einen 1-Punkte-Rückgang verbessert hat. Ein irreversibler Wert von 0 ist eine Verschlechterung auf 0 Punkte, die bei der letzten aufgezeichneten Beobachtung nicht auf einen Wert > 0 angestiegen war. Supportive Analyse zum primären Endpunkt.
h	Gemäß pU kann es durch die unterschiedliche Gewichtung der Kontrollpersonen dazu kommen, dass die Anzahl an Ereignissen keine ganzen Zahlen darstellen. In der Analyse enthalten sind alle Personen der Studie 190-203, denen mindestens ein Matching-Partner zugeteilt wurde.
i	Baseline war definiert für die Studie 190-203 als letzter Wert vor der ersten Infusion Cerliponase alfa und für die externe Kontrolle 190-901 NH2 das Alter (in Monaten zum Zeitpunkt der Untersuchung), zu dem das Matching stattfand.
j	Die statistische Analyse wurde a priori geplant und mittels Cox-Proportional-Hazard-Modell ohne Adjustierungen auf bestimmte Variablen durchgeführt, da in den Kriterien zum Matching für den indirekten Vergleich die wichtigsten Variablen enthalten seien.
k	Es war keine Berechnung des p-Werts für die Interimsanalyse vorgesehen.
l	In Modul 4 post hoc dargestellte Ergebnisse zum 1:1-Matching mit 2 Kriterien: Gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 12 Monate jeweils zu Baseline.
m	Hazard Ratio und Konfidenzintervall wurden gemäß Präspezifikation anhand des Cox-Proportional-Hazard-Modell berechnet, adjustiert nach HML-Wert, Alter jeweils zu Baseline, Genotyp (gemeinsame Allele) und Geschlecht.
n	Während für den indirekten Vergleich der Interventionsstudie 190-201/​202 mit der externen Kontrolle 190-901 NH3 zur Berechnung des p-Wertes der Likelihood-Test des Cox-Proportional-Hazard-Modell verwendet wurde, fehlen hierzu Angaben für den indirekten Vergleich der Registerstudie DEM CHILD RX. Statistische Analysen erfolgten gemäß Kaplan-Meier-Kurven und Cox-Proportional-Hazard-Modell.
o	Es wurde zur letzten Erhebung des CLN2-Scores zensiert. Weitere Zensierungsgründe wurden nicht identifiziert.
p	Baseline war definiert für die Registerstudie DEM CHILD RX als letzter Wert vor der ersten Infusion Cerlinponase alfa 300 mg und für die externe Kontrolle 190-901 NH3 als das Alter, zu dem das Matching stattfand.
Abkürzungen:
CLN2: Ceroid-Lipofuszinose Typ 2; HML: Hamburg Motor/​Language; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; ML: Motor/​Language; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. e.: nicht erreicht; NH2/​NH3: Natural History-Update 2/​Update 3

Endpunkt	Cerliponase alfa		Externe Kontrolle		Cerliponase alfa vs. Kontrolle
	N	Mittelwert (SD)	N	Mittelwert (SD)	Differenz (Kontrolle – Cerliponase alfa)[95 %-KI] p-Wert
Progressionsrate gemessen mittels ML/​HML-Skala
Progressionsrate (Punkte/​48 Wochen)a
190-201/​202 vs. 190-901 NH3b	21c	0,4 (0,5)	21c	2,2 (1,1)	1,79[1,23; 2,35] < 0,0001d
190-203 vs. 190-901 NH2e	12c f	0,1 (0,3)	29c f	1,2 (1,0)	1,10[0,69; 1,52] k. A.
DEM CHILD RX vs. 190-901 NH3g	21h	0,5 (0,4)	21h	1,9 (1,5)	1,42[0,74; 2,10] 0,0003d

a	Die Progressionsrate der Erkrankung wird gemessen anhand des Punkteverlusts der CLN2-Krankheitsskala skaliert auf 48 Wochen. Die Progressionsrate wird als positive Zahl dargestellt, wobei höhere Werte einer schnelleren Krankheitsprogression entsprechen.
b	In Modul 4 post hoc dargestellte Ergebnisse zum 1:1-Matching mit 2 Kriterien, analog zur ISE-Analyse der Studie 190-201/​202; folgende Kriterien waren für das 2-Kriterien-Matching definiert: Gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 12 Monate jeweils zu Baseline.
c	Baseline war definiert als letzter Wert vor der ersten Infusion Cerliponase alfa und für die externe Kontrolle als das Alter (in Monaten zum Zeitpunkt der Untersuchung), zu dem das Matching stattfand.
d	Zweiseitiger t-Test
e	Es werden die Ergebnisse des 1:3-Matchings mit 3 Kriterien (gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 3 Monate jeweils zu Baseline, gleiche Anzahl häufig vorkommender Allele (c.622C→T, c.509.1G→C)) dargestellt.
f	Gemäß pU kann es durch die unterschiedliche Gewichtung der Kontrollpersonen dazu kommen, dass die Anzahl an Ereignissen keine ganzen Zahlen darstellt. In der Analyse enthalten sind alle Personen der Studie 190-203, denen mindestens ein Matching-Partner zugeteilt wurde.
g	1:1-Matching, 2 Kriterien. Folgende Kriterien waren für das 2-Kriterien-Matching definiert: Gleicher ML/​HML-Score, Altersunterschied ≤ 12 Monate jeweils zu Baseline.
h	Baseline war definiert für die Registerstudie DEM CHILD RX als letzter Wert vor der ersten Infusion Cerliponase alfa 300 mg und für die externe Kontrolle 190-901 NH3 das Alter, zu dem das Matching stattfand.
Abkürzungen:
CLN2: Ceroid-Lipofuszinose Typ 2; HML: Hamburg Motor/​Language; ISE: Integrated Summary of Efficacy; k. A.: keine Angabe; KI: Konfidenzintervall; ML: Motor/​Language; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; NH2/​NH3: Natural History-Update 2/​Update 3; SD: Standardabweichung

Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt	Cerliponase alfa
	Na	Mittelwert (SD)
PedsQLb (Parent Report for Toddlers)c, Baselined
190-201/​202 Körperliche Kompetenzen Emotionale Kompetenzen Soziale Kompetenzen Schulische Fähigkeiten Psychosozialer Summenscore Gesamtscore	23 22 23 22 23 23	63,5 (22,2) 70,2 (20,7) 49,8 (15,9) 57,0 (19,6) 59,0 (12,4) 60,7 (12,8)
PedsQLb (Parent Report for Toddlers)c, Veränderung von Baseline zu Woche 243e
190-201/​202 Körperliche Kompetenzen Emotionale Kompetenzen Soziale Kompetenzen Schulische Fähigkeiten Psychosozialer Summenscore Gesamtscore	19 18 19 18 19 19	–30,9 (23,4) 2,2 (20,5) –10,3 (15,0) –13,2 (25,9) –5,6 (10,6) –15,2 (12,7)

a	ITT-Population
b	Für Studie 190-203 wurden für den Interimsstudienbericht keine Ergebnisse eingereicht.
c	In Studie 190-201/​202 wurde unabhängig des Alters die Elternversion für Kinder zwischen 2 und 4 Jahren verwendet. Das mediane Alter bei Studieneinschluss der Studie 190-201/​202 lag bei 4 Jahren, die Spanne zwischen 3 und 8 Jahren.
d	Baseline entspricht der letzten Messung vor der ersten Infusion Cerliponase alfa, unabhängig der Dosierung („Studien-Baseline“).
e	Woche 243 entspricht Woche 193 ab Studienbeginn 190-202.
Abkürzungen:
ITT: Intention-to-Treat; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; PedsQL: Pediatric Quality of Life Inventory; SD: Standardabweichung

Nebenwirkungen

Endpunkt	Cerliponase alfa
	N	Patientinnen und Patienten mit Ereignis n (%)
Unerwünschte Ereignisse (UE)
190-201/​202a	24b	24 (100)
190-203a	14b	14 (100)
190-504	38c	15 (40)e
DEM CHILD RX	24d	16 (67)f
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)
190-201/​202a	24b	21 (88)
190-203a	14b	12 (86)
190-504	38c	11 (29)
DEM CHILD RX	24d	k. A.g
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad 3 oder 4)
190-201/​202a d	24b	n. b.h
190-203a	14b	9 (64)
190-504	38c	8 (21)f
DEM CHILD RX	24d	k. A.f i
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignissen
190-201/​202	24b	0 (0)
190-203	14b	0 (0)
190-504	38c	0 (0)
DEM CHILD RX	24d	0 (0)
SUE mit Inzidenz ≥ 5 %, MedDRA-Systemorganklasse
Erkrankungen des Nervensystems
190-201/​202	24b	9 (38)
190-203	14b	2 (14)
190-504	38c	6 (16)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
190-201/​202	24b	2 (8)
190-203	14b	7 (50)
Erkrankungen des Immunsystems
190-201/​202	24b	7 (29)
190-203	14b	3 (21)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
190-201/​202	24b	16 (67)
190-203	14b	6 (43)
190-504	38c	5 (13)
Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
190-201/​202	24b	4 (17)
190-203	14b	1 (7)
Produktprobleme
190-201/​202	24b	14 (58)
190-203	14b	1 (7)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
190-201/​202	24b	6 (25)
190-203	14b	3 (21)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
190-201/​202	24b	4 (17)
190-203	14b	3 (17)
Untersuchungen
190-203	14b	1 (7)
Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths
190-203	14b	1 (7)

a	Die Erhebung von allen UE/​SUE erfolgte ab Implantation des ICV-Zugangs in Studie 190-201/​202 und ab Baseline in Studie 190-203. Die Nachbeobachtung der Sicherheitsereignisse betrug 6 Monate nach Verabreichung der letzten Infusion oder vorzeitigem Studienabbruch. Eine Nacherhebung war nicht vorgesehen, bei einer weiterführenden Teilnahme in einer Registerstudie oder einer vom pU gesponserten klinischen Studie.
b	Sicherheitspopulation.
c	Darstellung bezieht sich auf die Sicherheitspopulation. 2 Personen wurden in die Studien aufgenommen, aber nicht behandelt. Daher umfasst die Sicherheitspopulation nur 38 statt 40 Personen.
d	Darstellung bezieht sich auf die Analysepopulation (Sicherheit) des DEM-CHILD-RX-Datensatzes.
e	Gemäß Modul 4 steht das TEAE mit der Behandlung in Zusammenhang, wenn das Studienmedikament verabreicht wurde und entweder ein sinnvoller zeitlicher Zusammenhang zum TEAE oder die Möglichkeit besteht, dass durch die Behandlung ein TEAE ausgelöst wurde und es auf keine andere Ursache zurückzuführen ist.
f	Gemäß Modul 4 wurden nur behandlungsbezogene TEAE berichtet, die entw. mit dem Studienmedikament oder Zugangsvorrichtung in Zusammenhang stehen. Dieser Hinweis findet sich aber nicht in den Studienunterlagen.
g	SUE wurden für die Studie DEM CHILD RX nicht berichtet.
h	UE nach CTCAE-Grad 3 traten gemäß Studienbericht bei 16 Personen (67 %) und UE CTCAE-Grad 4 traten bei 3 Personen (13 %) auf.
i	Es wurden UE nach CTCAE-Grad 3 und 4 separat berichtet. Bei einer Person (4 %) trat ein UE Grad 3 und bei 3 Personen (13 %) ein UE Grad 4 auf.
Abkürzungen:
CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events; k. A.: keine Angabe; MedDRA: Medical Dictionary for Regulatory Activities; N: Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n: Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b.: nicht bestimmbar; SD: Standardabweichung; (S)UE: (Schwerwiegendes) Unerwünschtes Ereignis

2.

Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

ca. 40 bis 58 Patientinnen und Patienten

3.

Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung

Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Brineura (Wirkstoff: Cerliponase alfa) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 5. Oktober 2022):

https:/​/​www.ema.europa.eu/​documents/​product-information/​brineura-epar-product-information_​de.pdf

Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Cerliponase alfa darf nur durch Ärztinnen und Ärzte er­folgen, die Erfahrung in der intrazerebroventrikulären Anwendung von Arzneimitteln haben.

Dieses Arzneimittel wurde unter „außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Die EMA wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

4.

Therapiekosten

Jahrestherapiekosten:

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

Bezeichnung der Therapie	Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Cerliponase alfa	616 664,70 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen	nicht bezifferbar

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 15. November 2022)

5.

Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V, die in einer Kombinationstherapie mit Cerliponase alfa eingesetzt werden können

Als Arzneimittel mit neuen Wirkstoffen gemäß § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V werden Arzneimittel mit folgenden neuen Wirkstoffen benannt, die aufgrund der arzneimittelrechtlichen Zulassung in einer Kombinationstherapie mit Cerliponase alfa zur Behandlung der neuronalen Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2 eingesetzt werden können:

Patientinnen und Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose (NCL) Typ 2, auch als Tripeptidyl-Peptidase 1 (TPP1)-Mangel bezeichnet

–

Kein in Kombinationstherapie einsetzbarer Wirkstoff, der die Voraussetzungen des § 35a Absatz 3 Satz 4 SGB V erfüllt.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 15. Dezember 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.