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Bekanntmachung eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie: Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V) – Nivolumab (neues Anwendungsgebiet: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus, PD-L1-Expression ≥ 1 %, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

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Bundesministerium für Gesundheit

Bekanntmachung
eines Beschlusses des Gemeinsamen Bundesausschusses
über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie:
Anlage XII – Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen
nach § 35a des Fünften Buches Sozialgesetzbuch (SGB V)
Nivolumab
(neues Anwendungsgebiet: Plattenepithelkarzinom des Ösophagus,
PD-L1-Expression ≥ 1 %, Erstlinie, Kombination mit Ipilimumab)

Vom 20. Oktober 2022

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat in seiner Sitzung am 20. Oktober 2022 beschlossen, die Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL) in der Fassung vom 18. Dezember 2008/​22. Januar 2009 (BAnz. Nr. 49a vom 31. März 2009), die zuletzt durch die Bekanntmachung des Beschlusses vom 6. Oktober 2022 (BAnz AT 11.11.2022 B3) geändert worden ist, wie folgt zu ändern:

I.

In Anlage XII werden den Angaben zur Nutzenbewertung von Nivolumab gemäß dem Beschluss vom 20. Oktober 2022 zu dem Anwendungsgebiet „… in Kombination mit fluoropyrimidin- und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Platten­epithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert“ nach Nummer 4 folgende Angaben angefügt:

Nivolumab

Neues Anwendungsgebiet (laut Zulassung vom 1. April 2022):

Opdivo ist in Kombination mit Ipilimumab für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

Anwendungsgebiet des Beschlusses (Beschluss vom 20. Oktober 2022):

Siehe neues Anwendungsgebiet laut Zulassung.

1.
Zusatznutzen des Arzneimittels im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie
Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie
Zweckmäßige Vergleichstherapie:

Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil
Ausmaß und Wahrscheinlichkeit des Zusatznutzens von Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab gegenüber Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil:
Anhaltspunkt für einen beträchtlichen Zusatznutzen
Studienergebnisse nach Endpunkten:*
Zusammenfassung der Ergebnisse relevanter klinischer Endpunkte

Endpunktkategorie Effektrichtung/​
Verzerrungspotential
Zusammenfassung
Mortalität Vorteil im Gesamtüberleben.
Morbidität Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Gesundheitsbezogene Lebensqualität Keine für die Nutzenbewertung relevanten Unterschiede.
Nebenwirkungen Nachteil für den Endpunkt SUE. Im Detail Vorteile und Nachteile in spezifischen UE.
Erläuterungen:

↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei niedriger/​unklarer Aussagesicherheit
↑↑: positiver statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↓↓: negativer statistisch signifikanter und relevanter Effekt bei hoher Aussagesicherheit
↔: kein statistisch signifikanter beziehungsweise relevanter Unterschied
∅: Es liegen keine für die Nutzenbewertung verwertbaren Daten vor.
n. b.: nicht bewertbar

Studie CheckMate 648: Nivolumab + Ipilimumab vs. Nivolumab + Cisplatin + 5-Fluorouracil vs. Cisplatin + 5-Fluorouracil

Studiendesign: RCT, offen, laufend, dreiarmig
Relevante Teilpopulation: Patientinnen und Patienten mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %
Datenschnitt: 23. August 2021
Mortalität

Endpunkt Nivolumab + Ipilimumab Cisplatin + 5-Fluorouracil Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Gesamtüberleben
158 13,70
[11,2; 17,4]
119 (75,3)
157 9,07
[7,7; 10,0]
130 (82,8)
0,63
[0,49; 0,82]
< 0,001
AD = + 4,63 Monate
Morbidität

Endpunkt Nivolumab + Ipilimumab Cisplatin + 5-Fluorouracil Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Progressionsfreies Überleben (PFS)c
158 4,02
[2,66; 4,93]
138 (87,3)
157 4,44
[2,96; 5,78]
143 (91,1)
0,85
[0,67; 1,09]
0,1909
Gesundheitszustand (EQ-5D VAS) – Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterungd
≥ 15 Punkte 154 6,24
[3,8; 25,1]
70 (45,5)
143 8,25
[5,0; 12,9]
59 (41,3)
0,93
[0,65; 1,32]
0,768
Gesundheitsbezogene Lebensqualität

Endpunkt Nivolumab + Ipilimumab Cisplatin + 5-Fluorouracil Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
FACT-E (Zeit bis zur erstmaligen Verschlechterung)
≥ 27 Punktee 156 25,07
[12,5; n. b.]
51 (32,7)
140 n. e.
[8,5; n. b.]
36 (25,7)
1,11
[0,72; 1,71]
0,401
FACT-Gf
(ergänzend dargestellt)
156 13,60
[8,7; n. b.]
60 (38,5)
140 15,67
[8,5; n. b.]
40 (28,6)
1,05
[0,70; 1,59]
0,434
PWB
(körperliches Wohlbefinden)f
156 7,03
[5,5; 11,2]
77 (49,4)
141 4,30
[2,8; 5,7]
73 (51,8)
0,64
[0,46; 0,90]
0,019
AD = + 2,73 Monate
SWB
(soziales Wohlbefinden)f
156 9,72
[5,7; n. b.]
58 (37,2)
141 9,63
[6,7; n. b.]
47 (33,3)
0,89
[0,60; 1,32]
0,902
EWB
(emotionales Wohlbefinden)f
156 16,39
[8,3; n. b.]
54 (34,6)
141 13,60
[9,0; n. b.]
43 (30,5)
0,90
[0,60; 1,36]
0,740
FWB
(funktionales Wohlbefinden)f
156 4,24
[2,8; 12,5]
79 (50,6)
140 9,53
[4,2; 15,7]
60 (42,9)
1,00
[0,71; 1,41]
0,431
ECSf
(ergänzend dargestellt)
156 32,69
[11,2; n. b.]
55 (35,3)
142 14,42
[7,1; 20,5]
51 (35,9)
0,87
[0,59; 1,28]
0,528
Nebenwirkungen

Endpunkt Nivolumab + Ipilimumab Cisplatin + 5-Fluorouracil Intervention vs.
Kontrolle
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
N Mediane
Überlebenszeit
in Monaten
[95 %-KI]
Patientinnen und
Patienten mit
Ereignis n (%)
Hazard Ratio
[95 %-KI]
p-Werta
Absolute
Differenz (AD)b
Unerwünschte Ereignisse gesamt (ergänzend dargestellt)g
158 0,39
[0,3; 0,5]
157 (99,4)
145 0,10
[0,07; 0,1]
144 (99,3)
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE)g
158 2,92
[2,0; 3,9]
115 (72,8)
145 6,41
[4,4; 8,2]
77 (53,1)
1,42
[1,06; 1,90]
0,020
AD = – 3,5 Monate
Schwere unerwünschte Ereignisse (CTCAE-Grad ≥ 3)g
158 3,25
[2,3; 3,9]
122 (77,2)
145 2,99
[2,0; 3,8]
108 (74,5)
0,85
[0,65; 1,11]
0,277
Therapieabbrüche aufgrund von unerwünschten Ereignisseng, h
158 21,19
[12,5; n.b.]
48 (30,4)
145 14,23
[10,1; n.b.]
31,0 (21,4)
1,17
[0,74; 1,87]
0,500
Spezifische unerwünschte Ereignisse
immunvermittelte UE (ergänzend dargestellt)i
158 1,41
[1,0; 1,6]
122 (77,2)
145 5,55
[3,7; 6,4]
79 (54,5)
immunvermittelte SUEi
158 n. e.
[23,1; n.b.]
37 (23,4)
145 n. e.
7 (4,8)
4,82
[2,13; 10,92]
< 0,001
immunvermittelte schwere UE (CTCAE-Grad ≥ 3)i
158 n. e.
[14,6; n.b.]
40 (25,3)
145 n. e.
11 (7,6)
3,41
[1,74; 6,69]
< 0,001
weitere spezifische UE
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts 158 2,23
[1,6; 3,5]
123 (77,8)
145 0,20
[0,1; 0,2]
132 (91,0)
0,37
[0,28; 0,48]
< 0,001
AD = + 2,03 Monate
Schleimhaut-
entzündung
158 n. e.
1 (0,6)
145 n. e.
19 (13,1)
j
< 0,001
Alopezie 158 n. e.
8 (5,1)
145 n. e.
21 (14,5)
0,23
[0,09; 0,58]
< 0,001
Schluckauf 158 n. e.
8 (5,1)
145 n. e.
30 (20,7)
0,23
[0,10; 0,49]
< 0,001
Erkrankungen der Nieren und Harnwege 158 n. e.
12,0 (7,6)
145 n. e.
30 (20,7)
0,32
[0,16; 0,62]
< 0,001
Erbrechen (SUE) 158 n. e.
3,0 (1,9)
145 n. e.
9,0 (6,2)
0,25
[0,07; 0,96]
0,030
Anämie (schwere UE,
CTCAE-Grad ≥ 3)
158 n. e.
16,0 (10,1)
145 n. e.
26,0 (17,9)
0,49
[0,25; 0,93]
0,027
Neutrophilenzahl erniedrigt (schwere UE, CTCAE-Grad ≥ 3) 158 n. e.
4,0 (2,5)
145 n. e.
13,0 (9,0)
0,24
[0,08; 0,746]
0,008
Erkrankungen des Nerven­systems (schwere UE,
CTCAE-Grad ≥ 3)
158 n. e.
3,0 (1,9)
145 n. e.
8,0 (5,5)
0,28
[0,08; 1,08]
0,0496k
a Hazard Ratio und Konfidenzintervall aus Cox-Proportional-Hazards-Modell, mit p-Wert aus Log-Rank-Test, jeweils stratifiziert nach ECOG-PS (0, 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1, ≥ 2) gemäß IRT
b Angabe zur absoluten Differenz (AD) nur bei statistisch signifikantem Unterschied; eigene Berechnung
c Daten aus Dossier des pharmazeutischen Unternehmers (Modul 4T) vom 29. April 2022
d Eine Abnahme des Scores für die EQ-5D VAS um ≥ 15 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 100)
e Eine Abnahme des Scores für den FACT-E um ≥ 27 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn wird als klinisch relevante Verschlechterung angesehen (Skalenspannweite 0 bis 176)
f Dargestellt ist eine Abnahme des Scores FACT-G um ≥ 17 Punkte, der Scores PWB, SWB, FWB und FACT-G7 um ≥ 5 Punkte, des Scores EWB um ≥ 4 Punkte und des Scores ECS um ≥ 11 Punkte im Vergleich zum Studienbeginn (Skalenspannweite FATC-G: 0 bis 108; PWB, SWB, FWB, FACT-G7: 0 bis 28; EWB: 0 bis 24; ECS: 0 bis 68)
g Progressionsereignisse der Grunderkrankung sind nicht enthalten (mehrere PT der SOC „Gutartige, bösartige und nicht-spezifizierte Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)“
h Abbruch mindestens 1 Komponente
i Herangezogen wird jeweils die Operationalisierung einer vom pharmazeutischen Unternehmer vorgelegten, spezifischen MedDRA PT-Sammlung („select-UE“)
j Keine Darstellung von Effektschätzung und Konfidenzintervall, da nicht informativ
k Diskrepanz zwischen p-Wert und Konfidenzintervall aufgrund unterschiedlicher Berechnungsmethoden
Verwendete Abkürzungen:

AD = Absolute Differenz; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (gemeinsame Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); ECOG-PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ECS = Ösophaguskarzinom-spezifische Subskala; EWB = emotionales Wohlbefinden; EQ-5D = European Quality of Life-5 Dimensions; FACT-E = Functional Assessment of Cancer Therapy – Esophageal; FACT-G = Functional Assessment of Cancer Therapy – General; FACT-G7 = Functional Assessment of Cancer Therapy – General 7-item Version; FWB = funktionales Wohlbefinden; IRT = Interactive Response Technology; KI = Konfidenzintervall; MedDRA = Medizinisches Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung; N = Anzahl ausgewerteter Patientinnen und Patienten; n = Anzahl Patientinnen und Patienten mit (mindestens einem) Ereignis; n. b. = nicht berechenbar; n. e. = nicht erreicht; PT = bevorzugter Begriff; PWB = körperliches Wohlbefinden; SOC = Systemorganklasse; SUE = schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis; SWB = soziales Wohlbefinden; UE = unerwünschtes Ereignis; VAS = visuelle Analogskala; vs. = versus

2.
Anzahl der Patientinnen und Patienten bzw. Abgrenzung der für die Behandlung infrage kommenden Patientengruppen
ca. 920 bis 1 580 Patientinnen und Patienten
3.
Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung
Die Vorgaben der Fachinformation sind zu berücksichtigen. Die europäische Zulassungsbehörde European Medicines Agency (EMA) stellt die Inhalte der Fachinformation zu Opdivo (Wirkstoff: Nivolumab) unter folgendem Link frei zugänglich zur Verfügung (letzter Zugriff: 29. September 2022):
https:/​/​www.ema.europa.eu/​en/​documents/​product-information/​opdivo-epar-product-information_​de.pdf
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Nivolumab soll nur durch in der Therapie von Patientinnen und Patienten mit Ösophaguskarzinom erfahrene Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Hämatologie und Onkologie sowie Fachärztinnen und Fachärzte für Innere Medizin und Gastroenterologie und weitere, an der Onkologie-Vereinbarung teilnehmende Ärztinnen und Ärzte anderer Fachgruppen erfolgen.
Gemäß den Vorgaben der Zulassungsbehörde hinsichtlich zusätzlicher Maßnahmen zur Risikominimierung ist seitens des pharmazeutischen Unternehmers für Angehörige von Gesundheitsberufen sowie Patientinnen und Patienten eine Patientenkarte zur Verfügung zu stellen. Die Patientenkarte enthält insbesondere Anweisungen zum Umgang mit den unter Nivolumab potenziell auftretenden immunvermittelten Nebenwirkungen sowie zu infusionsbedingten Reaktionen. Die verordnenden Ärztinnen und Ärzte müssen die Risiken einer Therapie mit Nivolumab mit den Patientinnen und Patienten besprechen.
4.
Therapiekosten
Erwachsene mit einem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten, nicht kurativ behandelbaren Plattenepithelkarzinom des Ösophagus mit Tumorzell-PD-L1-Expression ≥ 1 %; Erstlinientherapie
Die dargestellten Jahrestherapiekosten beziehen sich auf das erste Behandlungsjahr.
Jahrestherapiekosten:

Bezeichnung der Therapie Jahrestherapiekosten/​Patientin bzw. Patient
Zu bewertendes Arzneimittel:
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
Nivolumab 76 217,74 €
Ipilimumab 57 271,23 €
Gesamt 133 488,97 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie:
Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil
Cisplatin 1 706,51 € – 2 284,10 €
5-Fluorouracil 1 878,50 € – 2 514,30 €
Gesamt 3 585,01 € – 4 798,40 €
Zusätzlich notwendige GKV-Leistungen 242,72 € – 416,67 €

Kosten nach Abzug gesetzlich vorgeschriebener Rabatte (Stand Lauer-Taxe: 1. Oktober 2022)

Sonstige GKV-Leistungen:

Bezeichnung
der Therapie
Art der Leistung Kosten/​Einheit Anzahl/​Zyklus Anzahl/​Patientin
bzw. Patient/​Jahr
Kosten/​Patientin
bzw. Patient/​Jahr
Zu bewertendes Arzneimittel
Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab
Nivolumab
(Zyklus alle 2 Wochen)
Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern 71 € 1 26,1 1 853,10 €
Nivolumab
(Zyklus alle 3 Wochen)
Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern 71 € 1 17,4 1 235,40 €
Ipilimumab
(Zyklus alle 6 Wochen)
Zuschlag für die Herstellung einer parenteralen Lösung mit monoklonalen Antikörpern 71 € 1 8,7 617,70 €
Zweckmäßige Vergleichstherapie
Cisplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil
Cisplatin Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 81 € 1 13 – 17,4 1 053,00 € – 1 409,40 €
5-Fluorouracil Zuschlag für die Herstellung einer zytostatikahaltigen parenteralen Zubereitung 81 € 5 65 – 87 5 265,00 € – 7 047,00 €
II.

Der Beschluss tritt mit Wirkung vom Tag seiner Veröffentlichung auf den Internetseiten des G-BA am 20. Oktober 2022 in Kraft.

Die Tragenden Gründe zu diesem Beschluss werden auf den Internetseiten des G-BA unter www.g-ba.de veröffentlicht.

Berlin, den 20. Oktober 2022

Gemeinsamer Bundesausschuss
gemäß § 91 SGB V

Der Vorsitzende
Prof. Hecken

*
Daten aus der Dossierbewertung des IQWiG (A22-55) und dem Addendum (A22-99), sofern nicht anders indiziert.

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